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硫嘌呤失败后活动性小儿克罗恩病英夫利昔单抗单药治疗的 2 种免疫调节剂戒断方案比较 (WITHDRAW)

2015年12月21日 更新者:Prof. Arie Levine

第 4 阶段,开放标签多中心随机对照试验。免疫调节剂失效后活动性小儿克罗恩病英夫利昔单抗单药治疗的 2 种免疫调节剂戒断方案比较

本研究的目的是评估英夫利昔单抗单药治疗的最佳方案,并评估在治疗的前 6 个月内使用 IFX 和免疫调节剂进行有限联合治疗,在先前的免疫调节剂失败的情况下,是否优于从第二次输注,以防止失去对 IFX 的缓解。

研究概览

详细说明

背景:目前来自涉及儿科克罗恩病的研究和登记的数据表明,50-80% 的儿童将在诊断后 12 个月内接受免疫调节剂 (IMM) 作为维持治疗,到 18 个月时将达到 60-80%。 在疾病早期普遍使用 IMM 也导致尽管有 IMM (IMMfailure),但仍有高比例的患者患有活动性疾病。

英夫利昔单抗已成为北美、欧洲和以色列的标准治疗,目前推荐用于类固醇依赖或难治性患者、瘘管病、尽管有免疫调节剂仍处于活动期。

英夫利昔单抗最初被规定作为 IMM 的附加疗法,因为担心 IFX 副作用和因英夫利昔单抗 (ATI) 抗体的发展而导致反应丧失。 一项早期研究清楚地表明硫嘌呤联合给药在长期缓解方面具有优势。然而,随后对患有 CD 的成人进行的研究表明,通过预定的 IFX 治疗,AZA 可以在治疗的前 6 个月后安全停药,从而降低与双重治疗相关的风险免疫抑制疗法,以及联合疗法的风险。 单药治疗随后成为推荐的 IFX 治疗方法,尽管在停用 IMM 的患者中谷水平有所下降。

IFX 单一疗法成为治疗儿科 CD 的首选方法,尽管由于对 IFX 的反应频繁丧失需要增加 IFX 剂量或缩短 IFX 间隔时间,这一策略受到质疑。 这种反应丧失归因于 ATI 的发展和 IFX 的低谷水平,这可以在第一次输注后发展。 14 周时英夫利昔单抗的低谷水平可预测 LOR。 质疑 IFX 单一疗法的第二个原因是一项试验,该试验在患有中度至重度硫嘌呤初治疾病的成人中比较了单一疗法与 AZA+IFX 联合疗法。 这项研究清楚地表明,在未经选择的联合治疗患者队列中,长期缓解率和粘膜愈合得到改善。 相反,单一疗法与低水平的持续粘膜愈合有关,这很麻烦。 最后,在接受联合治疗的儿科队列中取得了一些出色的结果,同时 HTSCL 的风险相对较低,这让儿科胃肠病学家不知所措;我们应该推荐主要的单一疗法,还是在停止治疗前使用 IMM 一段时间? 什么时候应该停用 IMM,第一次输注后还是几个月后? 儿科 IBD 没有对照数据来回答这个紧迫的问题。

由于对瘤形成的担忧,还有一种趋势是增加使用甲氨蝶呤而不是硫嘌呤作为免疫调节剂。

最近的研究表明,通过在 LOR 后向生物制剂中添加免疫调节剂,可以提高谷水平并降低 ATI 或 ADA,这表明 IMM 可能会抑制抗体形成。

研究人员假设,通过在头 6 个月内继续使用 IFX 进行 IMM,研究人员将检测到益处。 研究人员假设,提前停止 IMM 会增加 LOR(反应丧失)的风险,在 14 周时降低谷值水平,并与一年后较低的无皮质类固醇持续缓解率相关。

在平行研究中,使用相同的数据库,我们还假设第 14 周的低谷水平(平行研究)将预测 LOR——这项研究称为预测研究;基于第 14 周谷水平预测克罗恩病对英夫利昔单抗的反应丧失。 允许接受英夫利昔单抗和免疫调节剂的患者进行开放标签登记,但不需要随机化,并且可以由医生或患者自行决定将患者分配到第 1 组或第 2 组。

方法:这是一项针对活动性 CD 儿科患者的前瞻性开放标签 4 期随机对照试验,根据 Porto 标准定义,尽管之前使用免疫调节剂(硫嘌呤/甲氨蝶呤)治疗超过 10 周,需要英夫利昔单抗,涉及 2 个臂,并且打算第一次输注后进行治疗分析。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

20

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

      • Holon、以色列、58100
        • The E. Wolfson.Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

6年 至 18年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准:

  1. 克罗恩病
  2. 年龄:6 - 18 岁(含)
  3. 活动性疾病 PCDAI >10,或任何类固醇依赖,尽管硫嘌呤使用 >10 周。
  4. 天真的生物制品
  5. 知情同意
  6. C反应蛋白≥0.6毫克/分升
  7. 否定。 TB 试验,HBV- S Ag 阴性
  8. 现在或过去使用 IMM 至少 10 周(仅适用于提款)。
  9. 阴性粪便培养、寄生虫和梭状芽孢杆菌毒素电流爆发

纳入标准评论:

  1. 如果疾病处于活动状态且 CRP 升高,则可以包括接受皮质类固醇的患者。
  2. 首次输注 IFX 后,必须立即停止所有其他治疗,例如 5ASA 、 、 。
  3. 患者可能在任何输注前接受抗组胺药。仅在前两次输注期间(英夫利昔单抗当天单次输注)或发生输注反应时才允许使用皮质类固醇预处理。
  4. 可根据需要提供部分肠内营养,占每日所需热量的 50% 以下。
  5. 接受抗生素治疗的患者必须在接受第一次输注后 14 天内停止使用抗生素。
  6. 如果 CRP <0.6,ESR >20 可以替代。
  7. 粪便培养阴性、寄生虫和梭状芽孢杆菌毒素电流爆发仅在患者有腹泻时进行检查。
  8. 患者可以直接加入 Predict 研究,在这种情况下,IMM 的持续时间无关紧要,但患者必须在第 2 周之前接受 IMM,就像退出时一样

排除标准:

  1. 对硫嘌呤/甲氨蝶呤不耐受
  2. 怀孕
  3. 任何药物的禁忌症。
  4. 在筛选期间的连续两次测试中,白细胞减少 <4000 或绝对中性粒细胞计数低于 1200。
  5. 肝细胞性肝病 ( ALT > 60 ) 或肝硬化。
  6. 肾功能衰竭
  7. 先前使用硫嘌呤的异质副作用(胰腺炎等)。
  8. 当前脓肿(<14 天抗生素)或肠穿孔(<14 天抗生素)。
  9. 最近 3 个月内的小肠梗阻
  10. 固定的非炎症性狭窄伴有狭窄相关症状的预扩张
  11. 复杂或大量引流的肛周瘘(惰性不引流或引流不畅的瘘管不属于排除标准)
  12. 既往接受过英夫利昔单抗治疗
  13. 既往恶性肿瘤
  14. 毒性巨结肠
  15. 败血症
  16. 过去 8 周内与克罗恩病相关的手术。
  17. 乙型肝炎表面抗原阳性或结核病证据。
  18. 当前细菌感染
  19. IBD 未分类

排除标准评论:

1.既往手术或术后复发不是排除标准。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:随机化
  • 介入模型:并行分配
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:免疫调节剂治疗 26 周
IFX 5mg/kg 持续 76 周,从第一次输注开始持续 6 个月的免疫调节剂
患者应继续使用之前剂量的硫唑嘌呤或 6 MP 或甲氨蝶呤,持续 6 个月 IMM 治疗 26 周
其他名称:
  • 6 巯基嘌呤

患者应继续使用相同剂量的硫唑嘌呤或 6 MP 或甲氨蝶呤直至第二次输注(第 2 周)

硫嘌呤治疗 2 周

其他名称:
  • 6 巯基嘌呤
实验性的:免疫调节剂治疗 2 周
IFX 5mg/kg 诱导 76 周,在第二次输注当天(14 天后)停用免疫调节剂。
患者应继续使用之前剂量的硫唑嘌呤或 6 MP 或甲氨蝶呤,持续 6 个月 IMM 治疗 26 周
其他名称:
  • 6 巯基嘌呤

患者应继续使用相同剂量的硫唑嘌呤或 6 MP 或甲氨蝶呤直至第二次输注(第 2 周)

硫嘌呤治疗 2 周

其他名称:
  • 6 巯基嘌呤

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
完全或部分 LAR(缺乏缓解)
大体时间:76周
  • 完全 LAR-患者在前 3 次预定剂量后未能达到缓解,或在先前任何输注后已达到缓解且对剂量递增或剂量间隔变化无反应的英夫利昔单抗输注后 7 天无缓解,或复发发生较少最后一次输注后 4 周内
  • 部分 LAR - 先前输注后 4-8 周复发,需要增加剂量或缩短英夫利昔单抗方案,并随着剂量或间隔的变化而缓解。
76周

次要结果测量

结果测量
大体时间
平均波谷水平
大体时间:14 和 52 周
14 和 52 周
持续的无类固醇缓解
大体时间:52 和 76 周
52 和 76 周
ATI的存在
大体时间:52周
52周
无皮质类固醇缓解
大体时间:14周
14周
因 LOR(反应丧失)或未能获得缓解而住院
大体时间:长达 76 周
长达 76 周
药物相关不良事件
大体时间:长达 76 周
长达 76 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Batia Weiss, MD、Sheba Medical Center
  • 学习椅:Arie Levine, MD、Pediatric Gastroenterology and Nutrition Unit, The E. Wolfson MC, Tel-Aviv University, Holon, Israel
  • 研究主任:Dan Turner, MD, PhD、Pediatric Gastroenterology and Nutrition Unit, The Hebrew University of Jerusalem, Shaare Zedek MC, Jerusalem, Israel
  • 首席研究员:Raanan Shamir, MD、Schneider Childrens Hospital
  • 首席研究员:Michal Kori, MD、Kaplan Medical Center
  • 首席研究员:Michael Wilshanski, MD、Hadassah Medical Organization
  • 首席研究员:Ron Shaoul, MD、Meyer Childrens Hospital Rambam, Haifa, Israel
  • 首席研究员:Shlomi Cohen, MD、Tel Aviv Medical Center
  • 首席研究员:Sarit Peleg, MD、Afula Hospital
  • 首席研究员:Baruch Yerushalmi, MD、Soroka University Medical Center
  • 首席研究员:Efrat Broide, MD、Asaf Harofe Medical Center
  • 首席研究员:Avi On, MD、Poriah Hospital
  • 首席研究员:Hussein Chemali, MD、Nazheret Hospital
  • 首席研究员:Aharon Lerner, MD、Carmel Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2013年2月1日

初级完成 (实际的)

2015年12月1日

研究完成 (实际的)

2015年12月1日

研究注册日期

首次提交

2012年12月24日

首先提交符合 QC 标准的

2013年2月27日

首次发布 (估计)

2013年3月1日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2015年12月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2015年12月21日

最后验证

2015年12月1日

更多信息

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索,没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求,请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改,我们的网站上也会自动更新.

硫唑嘌呤或甲氨蝶呤的临床试验

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