Confronto di 2 schemi di sospensione dell'immunomodulatore per la monoterapia con infliximab nella malattia di Crohn pediatrica attiva dopo fallimento della tiopurina (WITHDRAW)

Sfondo: i dati attuali di studi e registri che coinvolgono la malattia di Crohn pediatrica indicano che il 50-80% dei bambini riceverà un immunomodulatore (IMM) come terapia di mantenimento entro 12 mesi dalla diagnosi e tra il 60-80% entro 18 mesi. L'uso comune dell'IMM all'inizio della malattia porta anche a un'alta percentuale di pazienti con malattia attiva nonostante l'IMM (fallimento dell'IMM).

Infliximab è diventato uno standard di cura in Nord America, Europa e Israele ed è attualmente raccomandato per i pazienti steroido-dipendenti o refrattari, malattia fistolizzante, malattia attiva nonostante un immunomodulatore.

L'infliximab è stato originariamente prescritto come terapia aggiuntiva all'IMM, a causa delle preoccupazioni riguardanti gli effetti collaterali dell'IFX e la perdita di risposta dovuta allo sviluppo di anticorpi contro l'infliximab (ATI). Uno studio iniziale ha mostrato chiaramente un vantaggio nella remissione a lungo termine con la co-somministrazione di tiopurina. terapie immunosoppressive e i rischi della co-terapia. La monoterapia è successivamente diventata il metodo di trattamento raccomandato con IFX, nonostante una diminuzione dei livelli minimi tra coloro che hanno interrotto l'IMM.

La monoterapia con IFX è diventata il metodo di scelta per il trattamento della celiachia pediatrica, sebbene questa strategia sia stata messa in discussione a causa della frequente perdita di risposta all'IFX che richiede un aumento della dose di IFX o la riduzione degli intervalli di IFX. Questa perdita di risposta è stata attribuita allo sviluppo di ATI e bassi livelli minimi di IFX, che possono svilupparsi dopo le prime infusioni. Bassi livelli minimi di infliximab a 14 settimane erano predittivi di LOR. La seconda ragione per mettere in discussione la monoterapia con IFX è uno studio che ha confrontato la monoterapia con la terapia combinata AZA+IFX in adulti con malattia naïve alla tiopurina da moderata a grave. Questo studio ha mostrato chiaramente un miglioramento dei tassi di remissione a lungo termine e della guarigione della mucosa in una coorte non selezionata di pazienti con terapia di combinazione. Al contrario, la monoterapia è stata associata a bassi livelli di guarigione prolungata della mucosa, il che è problematico. Infine, alcuni ottimi risultati ottenuti in una coorte pediatrica trattata con terapia combinata, unitamente al rischio relativamente basso di HTSCL, ha lasciato perplessi i gastroenterologi pediatrici; Dovremmo raccomandare la monoterapia primaria o utilizzare IMM per un periodo di tempo limitato prima di interrompere la terapia? Quando deve essere interrotto l'IMM, dopo la prima infusione o dopo diversi mesi? Non ci sono dati controllati nell'IBD pediatrico per rispondere a questa domanda urgente.

C'è anche un movimento verso un maggiore uso del metotrexato invece delle tiopurine come immunomodulatori a causa delle preoccupazioni per la neoplasia.

Studi recenti hanno dimostrato che aggiungendo un immunomodulatore a un biologico dopo LOR, i livelli minimi possono essere migliorati e gli ATI o gli ADA diminuiti, suggerendo che l'IMM può inibire la formazione di anticorpi.

Gli investigatori ipotizzano che continuando l'IMM con IFX per i primi 6 mesi, gli investigatori rileveranno un beneficio. I ricercatori ipotizzano che l'interruzione anticipata di un IMM aumenterà il rischio di LOR (perdita di risposta), ridurrà i livelli minimi a 14 settimane e sarà associato a tassi inferiori di remissione sostenuta senza corticosteroidi entro un anno.

In uno studio parallelo, utilizzando lo stesso database, ipotizziamo anche che bassi livelli minimi alla settimana 14 (studio parallelo) prediranno LOR- Questo studio, chiamato Predict Study; Previsione della perdita di risposta all'infliximab nella malattia di Crohn basata sui livelli minimi alla settimana 14. will consentire l'arruolamento in aperto dei pazienti che ricevono infliximab con un immunomodulatore, ma non richiederà la randomizzazione e i pazienti possono essere assegnati al gruppo uno o al gruppo 2 a discrezione dei medici o dei pazienti.

Metodi: si tratta di un RCT prospettico in aperto di fase 4 in pazienti pediatrici con malattia di Crohn attiva, definita dai criteri di Porto, nonostante >10 settimane di precedente trattamento con un immunomodulatore (tiopurine/metotrexato), che richiede infliximab, che coinvolge 2 bracci e l'intenzione di analisi del trattamento dopo la prima infusione.