Jämförelse av 2 immunmodulatorabstinensscheman för infliximab monoterapi vid aktiv pediatrisk Crohns sjukdom efter tiopurinsvikt (WITHDRAW)

Bakgrund: Aktuella data från studier och register som involverar pediatrisk Crohns sjukdom indikerar att 50-80% av barnen kommer att få en immunmodulator (IMM) som underhållsbehandling inom 12 månader efter diagnos, och mellan 60-80% efter 18 månader. Den vanliga användningen av IMM tidigt i sjukdomen leder också till en hög andel patienter med aktiv sjukdom trots IMM (IMMfailure).

Infliximab har blivit en standardvård i Nordamerika, Europa och Israel och rekommenderas för närvarande för steroidberoende eller refraktära patienter, fistulerande sjukdom, aktiv sjukdom trots en immunmodulator.

Infliximab ordinerades ursprungligen som en tilläggsbehandling till IMM, på grund av oro angående IFX-biverkningar och förlust av respons på grund av utveckling av antikroppar mot infliximab (ATI). En tidig studie visade tydligt en fördel vid långvarig remission vid samtidig administrering av tiopurin. Efterföljande studier på vuxna med CD visade dock att med schemalagd IFX-behandling kunde AZA på ett säkert sätt avbrytas efter de första 6 månaderna av behandlingen, vilket minskade riskerna förknippade med dubbel behandling. immunsuppressiva terapier och riskerna med samtidig terapi. Monoterapi blev därefter den rekommenderade metoden för behandling med IFX, trots en minskning av dalvärdena bland dem som avbröt IMM.

IFX monoterapi blev den föredragna metoden för behandling vid pediatrisk CD, även om denna strategi har ifrågasatts på grund av frekvent förlust av respons på IFX som kräver dosökning av IFX eller minskade intervall av IFX. Denna förlust av respons har tillskrivits utveckling av ATI och låga dalnivåer av IFX, som kan utvecklas efter de första infusionerna. Låga dalnivåer av infliximab efter 14 veckor var förutsägande för LOR. Det andra skälet till att ifrågasätta IFX monoterapi är en studie som jämförde monoterapi med kombinerad AZA+IFX-behandling hos vuxna med måttlig till svår tiopurin naiv sjukdom. Denna studie visade tydligt förbättrade långsiktiga remissionshastigheter och slemhinneläkning i en oselekterad kohort av patienter med kombinationsterapi. Omvänt var monoterapi associerad med låga nivåer av ihållande slemhinneläkning, vilket är besvärligt. Slutligen har några utmärkta resultat som erhållits i en pediatrisk kohort som behandlats med kombinerad terapi, tillsammans med den relativt låga risken för HTSCL, gjort att pediatriska gastroenterologer går med förlust; Ska vi rekommendera primär monoterapi eller använda IMM under en begränsad tid innan behandlingen avbryts? När ska IMM-behandlingen avbrytas, efter den första infusionen eller efter flera månader? Det finns inga kontrollerade data i pediatrisk IBD för att svara på denna pressande fråga.

Det finns också en rörelse mot ökad användning av metotrexat istället för tiopuriner som immunmodulatorer på grund av oro för neoplasi.

Nyligen genomförda studier har visat att genom att lägga till en immunmodulator till ett biologiskt läkemedel efter LOR kan dalnivåerna förbättras och ATI eller ADA minskas, vilket tyder på att IMM kan hämma antikroppsbildning.

Utredarna antar att genom att fortsätta IMM med IFX under de första 6 månaderna kommer utredarna att upptäcka en fördel . Utredarna antar att ett tidigt avbrytande av en IMM kommer att öka risken för LOR (Loss of Response), minska dalnivåerna efter 14 veckor och vara associerad med lägre frekvenser av kortikosteroidfri ihållande remission med ett år.

I en parallell studie, med användning av samma databas, antar vi också att låga dalnivåer vid vecka 14 (parallell studie) kommer att förutsäga LOR- Denna studie, kallad Predict Study; Förutsägelse av förlust av respons på infliximab vid Crohns sjukdom baserat på vecka 14 dalnivåer. möjliggör öppen registrering av patienter som får infliximab med en immunmodulator, men kommer inte att kräva randomisering, och patienter kan tilldelas grupp ett eller grupp 2 efter läkares eller patientens gottfinnande.

Metoder: Det är en prospektiv öppen fas 4 RCT hos pediatriska patienter med aktiv CD, definierad av Porto-kriterierna, trots >10 veckors tidigare behandling med en immunmodulator (tiopuriner/metotrexat), som kräver infliximab, involverar 2 armar och avsikt att behandla analys efter den första infusionen.