Vergleich von 2 Immunmodulator-Entzugsschemata für die Infliximab-Monotherapie bei aktivem pädiatrischem Morbus Crohn nach Thiopurin-Versagen (WITHDRAW)

Hintergrund: Aktuelle Daten aus Studien und Registern zum pädiatrischen Morbus Crohn weisen darauf hin, dass 50–80 % der Kinder innerhalb von 12 Monaten nach Diagnosestellung einen Immunmodulator (IMM) als Erhaltungstherapie erhalten, und zwischen 60–80 % bis 18 Monate. Die häufige Anwendung von IMM im frühen Krankheitsstadium führt auch zu einem hohen Anteil an Patienten mit aktiver Erkrankung trotz IMM (IMMfailure).

Infliximab ist in Nordamerika, Europa und Israel zu einem Behandlungsstandard geworden und wird derzeit für steroidabhängige oder refraktäre Patienten, fistelbildende Erkrankungen und aktive Erkrankungen trotz eines Immunmodulators empfohlen.

Infliximab wurde ursprünglich als Zusatztherapie zu IMM verschrieben, da Bedenken hinsichtlich der IFX-Nebenwirkungen und des Ansprechverlusts aufgrund der Entwicklung von Antikörpern gegen Infliximab (ATIs) bestanden. Eine frühe Studie zeigte eindeutig einen Vorteil bei der langfristigen Remission bei gleichzeitiger Gabe von Thiopurin. Spätere Studien an Erwachsenen mit Zöliakie zeigten jedoch, dass AZA bei geplanter IFX-Behandlung nach den ersten 6 Monaten der Therapie sicher abgesetzt werden konnte, wodurch die mit der dualen Behandlung verbundenen Risiken gesenkt wurden immunsuppressive Therapien und die Risiken einer Co-Therapie. Die Monotherapie wurde später zur empfohlenen Behandlungsmethode mit IFX, trotz eines Rückgangs der Talspiegel bei denjenigen, die die IMM abbrachen.

Die IFX-Monotherapie wurde zur Methode der Wahl für die Behandlung von pädiatrischer CD, obwohl diese Strategie aufgrund des häufigen Ansprechverlusts auf IFX in Frage gestellt wurde, der eine Dosissteigerung von IFX oder kürzere IFX-Intervalle erforderte. Dieser Ansprechverlust wurde der Entwicklung von ATIs und niedrigen Talspiegeln von IFX zugeschrieben, die sich nach den ersten Infusionen entwickeln können. Niedrige Talspiegel von Infliximab nach 14 Wochen waren prädiktiv für LOR. Der zweite Grund für die Infragestellung der IFX-Monotherapie ist eine Studie, die die Monotherapie mit der kombinierten AZA+IFX-Therapie bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Thiopurin-naiver Erkrankung verglich. Diese Studie zeigte deutlich verbesserte langfristige Remissionsraten und Schleimhautheilung in einer unselektierten Kohorte von Patienten mit Kombinationstherapie. Umgekehrt war die Monotherapie mit einer geringen anhaltenden Schleimhautheilung verbunden, was problematisch ist. Schließlich haben einige hervorragende Ergebnisse, die in einer pädiatrischen Kohorte erzielt wurden, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurde, zusammen mit dem relativ geringen HTSCL-Risiko die pädiatrischen Gastroenterologen ratlos gemacht; Sollten wir eine primäre Monotherapie empfehlen oder IMM für einen begrenzten Zeitraum anwenden, bevor die Therapie abgesetzt wird? Wann sollte das IMM abgesetzt werden, nach der ersten Infusion oder nach mehreren Monaten? Es gibt keine kontrollierten Daten zur pädiatrischen CED, um diese dringende Frage zu beantworten.

Es gibt auch eine Tendenz zur verstärkten Verwendung von Methotrexat anstelle von Thiopurinen als Immunmodulatoren aufgrund von Bedenken hinsichtlich Neoplasien.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass durch Hinzufügen eines Immunmodulators zu einem Biologikum nach LOR Talspiegel verbessert und ATIs oder ADAs gesenkt werden können, was darauf hindeutet, dass IMM die Antikörperbildung hemmen kann.

Die Ermittler gehen davon aus, dass die Ermittler einen Vorteil feststellen werden, wenn sie die IMM mit IFX in den ersten 6 Monaten fortsetzen. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass ein frühes Absetzen einer IMM das Risiko eines LOR (Loss of Response) erhöht, die Talspiegel nach 14 Wochen senkt und mit niedrigeren Raten einer kortikosteroidfreien anhaltenden Remission um ein Jahr verbunden ist.

In einer parallelen Studie, die dieselbe Datenbank verwendet, stellen wir auch die Hypothese auf, dass niedrige Talspiegel in Woche 14 (parallele Studie) LOR vorhersagen werden. Diese Studie, genannt Predict Study; Vorhersage des Ansprechverlusts auf Infliximab bei Morbus Crohn basierend auf Talspiegeln in Woche 14 ermöglichen die Open-Label-Aufnahme von Patienten, die Infliximab mit einem Immunmodulator erhalten, erfordern jedoch keine Randomisierung, und die Patienten können nach Ermessen des Arztes oder Patienten Gruppe 1 oder Gruppe 2 zugeordnet werden.

Methoden: Es handelt sich um eine prospektive Open-Label-RCT der Phase 4 bei pädiatrischen Patienten mit aktiver CD, definiert durch die Porto-Kriterien, trotz > 10 Wochen vorheriger Behandlung mit einem Immunmodulator (Thiopurine/Methotrexat), die Infliximab erfordert, an 2 Armen und mit der Absicht, dies zu tun Behandlungsanalyse nach der ersten Infusion.