Vergelijking van 2 ontwenningsschema's voor immunomodulatoren voor monotherapie met infliximab bij actieve pediatrische ziekte van Crohn na falen van thiopurine (WITHDRAW)

Achtergrond: Huidige gegevens uit onderzoeken en registers met betrekking tot de ziekte van Crohn bij kinderen geven aan dat 50-80% van de kinderen een immunomodulator (IMM) zal krijgen als onderhoudstherapie binnen 12 maanden na de diagnose, en tussen 60-80% na 18 maanden. Het algemene gebruik van IMM in het begin van de ziekte leidt ook tot een groot deel van de patiënten met een actieve ziekte ondanks IMM (IMM-falen).

Infliximab is een zorgstandaard geworden in Noord-Amerika, Europa en Israël, en wordt momenteel aanbevolen voor steroïde-afhankelijke of refractaire patiënten, fistelvorming, actieve ziekte ondanks een immunomodulator.

Infliximab werd oorspronkelijk voorgeschreven als aanvullende therapie bij IMM, vanwege bezorgdheid over IFX-bijwerkingen en verlies van respons als gevolg van de ontwikkeling van antilichamen tegen infliximab (ATI's). Een vroege studie toonde duidelijk een voordeel aan bij langdurige remissie met gelijktijdige toediening van thiopurine. Latere studies bij volwassenen met de ziekte van Crohn toonden echter aan dat AZA met een geplande IFX-behandeling veilig kon worden stopgezet na de eerste 6 maanden van de behandeling, waardoor de risico's van dubbele behandeling werden verlaagd. immunosuppressieve therapieën en de risico's van co-therapie. Monotherapie werd vervolgens de aanbevolen behandelingsmethode met IFX, ondanks een afname van de dalspiegels bij degenen die stopten met IMM.

IFX-monotherapie werd de voorkeursmethode voor de behandeling van pediatrische coeliakie, hoewel deze strategie in twijfel is getrokken vanwege het frequente verlies van respons op IFX, waardoor dosisverhoging van IFX of kortere intervallen van IFX nodig waren. Dit verlies aan respons wordt toegeschreven aan de ontwikkeling van ATI's en lage dalspiegels van IFX, die zich kunnen ontwikkelen na de eerste infusies. Lage dalspiegels van infliximab na 14 weken waren voorspellend voor LOR. De tweede reden om IFX-monotherapie in twijfel te trekken, is een studie waarin monotherapie werd vergeleken met gecombineerde AZA+IFX-therapie bij volwassenen met matige tot ernstige thiopurine-naïeve ziekte. Deze studie toonde duidelijk verbeterde remissiepercentages op lange termijn en mucosale genezing aan in een niet-geselecteerd cohort van patiënten met combinatietherapie. Omgekeerd werd monotherapie geassocieerd met lage niveaus van aanhoudende mucosale genezing, wat lastig is. Ten slotte hebben sommige uitstekende resultaten die zijn behaald in een pediatrisch cohort dat werd behandeld met gecombineerde therapie, samen met het relatief lage risico op HTSCL, pediatrische gastro-enterologen met verlies achter gelaten; Moeten we primaire monotherapie aanbevelen of IMM gedurende een beperkte periode gebruiken voordat de therapie wordt stopgezet? Wanneer moet de IMM worden stopgezet, na de eerste infusie of na enkele maanden? Er zijn geen gecontroleerde gegevens over IBD bij kinderen om deze prangende vraag te beantwoorden.

Er is ook een beweging in de richting van meer gebruik van methotrexaat in plaats van thiopurines als immunomodulatoren vanwege bezorgdheid over neoplasie.

Recente studies hebben aangetoond dat door toevoeging van een immunomodulator aan een biologisch middel na LOR, dalspiegels kunnen worden verbeterd en ATI's of ADA's kunnen worden verlaagd, wat suggereert dat IMM de vorming van antilichamen kan remmen.

De onderzoekers veronderstellen dat door IMM met IFX gedurende de eerste 6 maanden voort te zetten, de onderzoekers een voordeel zullen ontdekken. De onderzoekers veronderstellen dat een vroege stopzetting van een IMM het risico op LOR (verlies van respons) zal verhogen, de dalspiegels na 14 weken zal verlagen en geassocieerd zal zijn met een lager percentage corticosteroïdenvrije aanhoudende remissie na een jaar.

In een parallel onderzoek, waarbij dezelfde database wordt gebruikt, veronderstellen we ook dat lage dalspiegels in week 14 (parallel onderzoek) LOR zullen voorspellen. Dit onderzoek, genaamd Predict Study; Voorspelling van verlies van respons op infliximab bij de ziekte van Crohn op basis van dalspiegels in week 14. maakt open-label inschrijving mogelijk van patiënten die infliximab met een immunomodulator krijgen, maar randomisatie is niet nodig, en patiënten kunnen worden toegewezen aan groep één of groep 2 naar goeddunken van de arts of patiënt.

Methoden: Het is een prospectieve open-label fase 4 RCT bij pediatrische patiënten met actieve coeliakie, gedefinieerd door de Porto-criteria, ondanks >10 weken voorafgaande behandeling met een immunomodulator (thiopurines/Methotrexaat), waarvoor infliximab nodig is, waarbij 2 armen betrokken zijn, en de intentie om behandel analyse na de eerste infusie.