Comparação de 2 Esquemas de Retirada de Imunomodulador para Monoterapia com Infliximabe na Doença de Crohn Pediátrica Ativa Após Falha de Tiopurina (WITHDRAW)

Introdução: Dados atuais de estudos e registros envolvendo a doença de Crohn pediátrica indicam que 50-80% das crianças receberão um imunomodulador (IMM) como terapia de manutenção dentro de 12 meses após o diagnóstico, e entre 60-80% em 18 meses. O uso comum de IMM no início da doença também leva a uma alta proporção de pacientes com doença ativa apesar do IMM (IMMfailure).

O infliximabe tornou-se um padrão de tratamento na América do Norte, Europa e Israel, e é atualmente recomendado para pacientes dependentes de esteroides ou refratários, doença fistulizante, doença ativa apesar de um imunomodulador.

O infliximabe foi originalmente prescrito como uma terapia complementar ao IMM, devido a preocupações com os efeitos colaterais do IFX e perda de resposta devido ao desenvolvimento de anticorpos contra o infliximabe (ATIs). Um estudo inicial mostrou claramente uma vantagem na remissão a longo prazo com a co-administração de tiopurina. No entanto, estudos subsequentes em adultos com DC mostraram que, com o tratamento programado com IFX, a AZA poderia ser descontinuada com segurança após os primeiros 6 meses de terapia, diminuindo os riscos associados à dupla terapias imunossupressoras e os riscos da co-terapia. Posteriormente, a monoterapia tornou-se o método recomendado de tratamento com IFX, apesar de uma diminuição nos níveis mínimos entre aqueles que descontinuaram o IMM.

A monoterapia com IFX tornou-se o método de escolha para o tratamento da DC pediátrica, embora essa estratégia tenha sido questionada devido à perda frequente de resposta ao IFX, exigindo aumento da dose de IFX ou diminuição dos intervalos de IFX. Essa perda de resposta foi atribuída ao desenvolvimento de ATIs e baixos níveis mínimos de IFX, que podem se desenvolver após as primeiras infusões. Baixos níveis mínimos de infliximabe em 14 semanas foram preditivos de LOR. A segunda razão para questionar a monoterapia com IFX é um estudo que comparou a monoterapia com a terapia combinada de AZA+IFX em adultos com doença naive de tiopurina moderada a grave. Este estudo mostrou claramente melhores taxas de remissão a longo prazo e cicatrização da mucosa em uma coorte não selecionada de pacientes com terapia combinada. Por outro lado, a monoterapia foi associada a baixos níveis de cicatrização sustentada da mucosa, o que é problemático. Por fim, alguns excelentes resultados obtidos em uma coorte pediátrica tratada com terapia combinada, juntamente com o risco relativamente baixo de HTSCL, deixaram os gastroenterologistas pediátricos perdidos; Devemos recomendar monoterapia primária ou usar IMM por um período de tempo limitado antes de interromper a terapia? Quando o IMM deve ser descontinuado, após a primeira infusão ou após vários meses? Não há dados controlados em IBD pediátrica para responder a esta questão premente.

Há também um movimento em direção ao aumento do uso de metotrexato em vez de tiopurinas como imunomoduladores devido a preocupações com neoplasias.

Estudos recentes mostraram que, adicionando um imunomodulador a um biológico após LOR, os níveis mínimos podem ser melhorados e os ATIs ou ADAs diminuídos, sugerindo que o IMM pode inibir a formação de anticorpos.

Os investigadores levantam a hipótese de que, continuando o IMM com IFX nos primeiros 6 meses, os investigadores detectarão um benefício. Os investigadores levantam a hipótese de que a interrupção precoce de um IMM aumentará o risco de LOR (perda de resposta), diminuirá os níveis mínimos em 14 semanas e estará associada a taxas mais baixas de remissão sustentada livre de corticosteroides em um ano.

Em um estudo paralelo, usando a mesma base de dados, também levantamos a hipótese de que níveis mínimos baixos na semana 14 (estudo paralelo) irão prever LOR- Este estudo, chamado Predict Study; Previsão da perda de resposta ao infliximabe na doença de Crohn com base nos níveis mínimos da semana 14.will permitir a inscrição aberta de pacientes recebendo infliximabe com um imunomodulador, mas não exigirá randomização, e os pacientes podem ser alocados para o grupo um ou grupo 2 a critério do médico ou do paciente.

Métodos: É um ECR prospectivo de fase 4 aberto em pacientes pediátricos com DC ativa, definida pelos critérios de Porto, apesar de >10 semanas de tratamento prévio com um imunomodulador (tiopurinas/metotrexato), requerendo infliximabe, envolvendo 2 braços, e intenção de tratar a análise após a primeira infusão.