Comparaison de 2 schémas de sevrage d'immunomodulateurs pour l'infliximab en monothérapie dans la maladie de Crohn pédiatrique active après échec de la thiopurine (WITHDRAW)

Contexte : Les données actuelles des études et des registres portant sur la maladie de Crohn pédiatrique indiquent que 50 à 80 % des enfants recevront un immunomodulateur (IMM) comme traitement d'entretien dans les 12 mois suivant le diagnostic, et entre 60 et 80 % à 18 mois. L'utilisation courante de l'IMM au début de la maladie conduit également à une forte proportion de patients atteints d'une maladie active malgré l'IMM (IMMfailure).

L'infliximab est devenu un standard de soins en Amérique du Nord, en Europe et en Israël, et est actuellement recommandé pour les patients corticodépendants ou réfractaires, maladie fistulisante, maladie active malgré un immunomodulateur.

L'infliximab a été initialement prescrit comme traitement complémentaire à l'IMM, en raison de préoccupations concernant les effets secondaires de l'IFX et la perte de réponse due au développement d'anticorps anti-infliximab (ATI). Une étude précoce a clairement montré un avantage en rémission à long terme avec la co-administration de thiopurine. Cependant, des études ultérieures chez des adultes atteints de MC ont montré qu'avec un traitement IFX programmé, l'AZA pouvait être interrompu en toute sécurité après les 6 premiers mois de traitement, réduisant ainsi les risques associés à la double thérapeutiques immunosuppressives et les risques de la co-thérapie. La monothérapie est devenue par la suite la méthode de traitement recommandée avec l'IFX, malgré une diminution des niveaux de dépression chez ceux qui ont arrêté l'IMM.

La monothérapie par IFX est devenue la méthode de choix pour le traitement de la MC pédiatrique, bien que cette stratégie ait été remise en question en raison de la perte fréquente de réponse à l'IFX nécessitant une augmentation de la dose d'IFX ou une diminution des intervalles d'IFX. Cette perte de réponse a été attribuée au développement d'ATI et à de faibles concentrations minimales d'IFX, qui peuvent se développer après les premières perfusions. De faibles concentrations minimales d'infliximab à 14 semaines étaient prédictives de LOR. La deuxième raison de remettre en question la monothérapie par IFX est un essai comparant la monothérapie à la thérapie combinée AZA + IFX chez des adultes atteints d'une maladie modérée à sévère n'ayant jamais reçu de thiopurine. Cette étude a clairement montré une amélioration des taux de rémission à long terme et de la cicatrisation des muqueuses dans une cohorte non sélectionnée de patients recevant une thérapie combinée. À l'inverse, la monothérapie était associée à de faibles niveaux de cicatrisation muqueuse soutenue, ce qui est gênant. Enfin, certains excellents résultats obtenus dans une cohorte pédiatrique traitée par thérapie combinée, ainsi que le risque relativement faible de HTSCL, ont laissé les gastro-entérologues pédiatriques désemparés ; Devrions-nous recommander une monothérapie primaire ou utiliser l'IMM pendant une période limitée avant d'arrêter le traitement ? Quand faut-il arrêter l'IMM, après la première perfusion ou après plusieurs mois ? Il n'y a pas de données contrôlées sur les MII pédiatriques pour répondre à cette question pressante.

Il existe également un mouvement vers une utilisation accrue du méthotrexate au lieu des thiopurines comme immunomodulateurs en raison de préoccupations concernant la néoplasie.

Des études récentes ont montré qu'en ajoutant un immunomodulateur à un produit biologique après LOR, les niveaux de dépression peuvent être améliorés et les ATI ou les ADA diminués, ce qui suggère que l'IMM peut inhiber la formation d'anticorps.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'en poursuivant l'IMM avec IFX pendant les 6 premiers mois, les enquêteurs détecteront un bénéfice . Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'arrêt précoce d'un IMM augmentera le risque de LOR (perte de réponse), diminuera les niveaux de dépression à 14 semaines et sera associé à des taux inférieurs de rémission soutenue sans corticostéroïdes d'ici un an.

Dans une étude parallèle, utilisant la même base de données, nous émettons également l'hypothèse que de faibles niveaux de creux à la semaine 14 (étude parallèle) prédiront LOR- Cette étude, appelée Predict Study ; Prédiction de la perte de réponse à l'infliximab dans la maladie de Crohn basée sur les niveaux résiduels de la semaine 14.will permettre l'inscription ouverte des patients recevant de l'infliximab avec un immunomodulateur, mais ne nécessitera pas de randomisation, et les patients peuvent être affectés au groupe 1 ou au groupe 2 à la discrétion des médecins ou des patients.

Méthodes : Il s'agit d'un ECR prospectif de phase 4 en ouvert chez des patients pédiatriques atteints de MC active, définis par les critères de Porto, malgré > 10 semaines de traitement antérieur avec un immunomodulateur (thiopurines/méthotrexate), nécessitant de l'infliximab, impliquant 2 bras, et l'intention de traiter l'analyse après la première perfusion.