Sammenligning af 2 immunomodulatorabstinensordninger for infliximab monoterapi ved aktiv pædiatrisk Crohns sygdom efter thiopurinsvigt (WITHDRAW)

Baggrund: Aktuelle data fra undersøgelser og registre, der involverer pædiatrisk Crohns sygdom, indikerer, at 50-80% af børn vil modtage en immunmodulator (IMM) som vedligeholdelsesbehandling inden for 12 måneder efter diagnosen, og mellem 60-80% inden for 18 måneder. Den almindelige brug af IMM tidligt i sygdommen fører også til en høj andel af patienter med aktiv sygdom trods IMM (IMMfailure).

Infliximab er blevet en standardbehandling i Nordamerika, Europa og Israel og anbefales i øjeblikket til steroidafhængige eller refraktære patienter, fistulerende sygdom, aktiv sygdom på trods af en immunmodulator.

Infliximab blev oprindeligt ordineret som et supplement til IMM på grund af bekymringer vedrørende IFX-bivirkninger og tab af respons på grund af udvikling af antistoffer mod infliximab (ATI'er). Et tidligt studie viste klart en fordel i langvarig remission med thiopurin samtidig administration. Efterfølgende undersøgelser af voksne med CD viste imidlertid, at med planlagt IFX-behandling kunne AZA sikkert seponeres efter de første 6 måneders behandling, hvilket reducerede risikoen forbundet med dobbeltbehandling. immunsuppressive terapier og risiciene ved samtidig terapi. Monoterapi blev efterfølgende den anbefalede behandlingsmetode med IFX, på trods af et fald i dalniveauer blandt dem, der ophørte med IMM.

IFX monoterapi blev den foretrukne metode til behandling ved pædiatrisk CD, selvom denne strategi er blevet sat i tvivl på grund af hyppigt tab af respons på IFX, hvilket kræver dosiseskalering af IFX eller nedsatte intervaller af IFX. Dette tab af respons er blevet tilskrevet udvikling af ATI'er og lave bundniveauer af IFX, som kan udvikle sig efter de første infusioner. Lave bundniveauer af infliximab efter 14 uger var prædiktive for LOR. Den anden grund til at stille spørgsmålstegn ved IFX-monoterapi er et forsøg, der sammenlignede monoterapi med kombineret AZA+IFX-behandling hos voksne med moderat til svær thiopurin-naiv sygdom. Denne undersøgelse viste klart forbedrede langsigtede remissionsrater og slimhindeheling i en ikke-udvalgt gruppe patienter med kombinationsterapi. Omvendt var monoterapi forbundet med lave niveauer af vedvarende slimhindeheling, hvilket er besværligt. Endelig har nogle fremragende resultater opnået i en pædiatrisk kohorte behandlet med kombineret terapi sammen med den relativt lave risiko for HTSCL efterladt pædiatriske gastroenterologer med tab; Skal vi anbefale primær monoterapi eller bruge IMM i en begrænset periode, før behandlingen afbrydes? Hvornår skal IMM seponeres, efter den første infusion eller efter flere måneder? Der er ingen kontrollerede data i pædiatrisk IBD til at besvare dette presserende spørgsmål.

Der er også en bevægelse i retning af øget brug af methotrexat i stedet for thiopuriner som immunmodulatorer på grund af bekymringer om neoplasi.

Nylige undersøgelser har vist, at ved at tilføje en immunmodulator til et biologisk lægemiddel efter LOR, kan bundniveauer forbedres og ATI'er eller ADA'er reduceres, hvilket tyder på, at IMM kan hæmme antistofdannelse.

Efterforskerne antager, at ved at fortsætte IMM med IFX i de første 6 måneder, vil efterforskerne opdage en fordel. Efterforskerne antager, at tidligt ophør af en IMM vil øge risikoen for LOR (tab af respons), reducere bundniveauer efter 14 uger og være forbundet med lavere rater af kortikosteroidfri vedvarende remission med et år.

I en parallel undersøgelse, der bruger den samme database, antager vi også, at lave bundniveauer i uge 14 (parallel undersøgelse) vil forudsige LOR- Denne undersøgelse, kaldet Predict Study; Forudsigelse af tab af respons på infliximab ved Crohns sygdom baseret på uge 14 lavniveauer. muliggør åben indskrivning af patienter, der modtager infliximab med en immunmodulator, men vil ikke kræve randomisering, og patienter kan allokeres til gruppe 1 eller gruppe 2 efter lægens eller patientens skøn.

Metoder: Det er en prospektiv åben fase 4 RCT hos pædiatriske patienter med aktiv CD, defineret af Porto-kriterierne, på trods af >10 ugers forudgående behandling med en immunomodulator (thiopuriner/methotrexat), der kræver infliximab, involverer 2 arme og intention om at behandle analyse efter den første infusion.