Porównanie 2 schematów odstawienia immunomodulatora w monoterapii infliksymabem w aktywnej dziecięcej chorobie Leśniowskiego-Crohna po niepowodzeniu leczenia tiopuryną (WITHDRAW)

Wstęp: Aktualne dane z badań i rejestrów dotyczących dziecięcej choroby Leśniowskiego-Crohna wskazują, że 50-80% dzieci otrzyma immunomodulator (IMM) jako terapię podtrzymującą w ciągu 12 miesięcy od rozpoznania, a 60-80% do 18 miesięcy. Powszechne stosowanie IMM we wczesnej fazie choroby prowadzi również do wysokiego odsetka pacjentów z aktywną chorobą pomimo IMM (niepowodzenie IMM).

Infliksymab stał się standardem leczenia w Ameryce Północnej, Europie i Izraelu i jest obecnie zalecany u pacjentów steroidozależnych lub opornych na leczenie, z przetokami, czynną chorobą pomimo immunomodulatora.

Infliksymab był pierwotnie przepisywany jako terapia dodatkowa do IMM, ze względu na obawy dotyczące skutków ubocznych IFX i utraty odpowiedzi z powodu rozwoju przeciwciał przeciwko infliksymabowi (ATI). Wczesne badanie wyraźnie wykazało przewagę w długoterminowej remisji przy jednoczesnym podawaniu tiopuryny. Jednak kolejne badania u dorosłych z CD wykazały, że przy planowym leczeniu IFX można bezpiecznie odstawić AZA po pierwszych 6 miesiącach terapii, zmniejszając ryzyko związane z podwójną terapie immunosupresyjne i ryzyko związane z terapią skojarzoną. Monoterapia stała się następnie zalecaną metodą leczenia IFX, pomimo spadku poziomów minimalnych wśród osób, które przerwały IMM.

Monoterapia IFX stała się metodą z wyboru w leczeniu dziecięcej CD, chociaż strategia ta została zakwestionowana ze względu na częstą utratę odpowiedzi na IFX wymagającą zwiększania dawki IFX lub skracania odstępów między IFX. Ta utrata odpowiedzi została przypisana rozwojowi ATI i niskim minimalnym poziomom IFX, które mogą rozwinąć się po pierwszych infuzjach. Niskie minimalne poziomy infliksymabu po 14 tygodniach przewidywały LOR. Drugim powodem kwestionowania monoterapii IFX jest badanie, w którym porównano monoterapię z terapią skojarzoną AZA + IFX u dorosłych z chorobą nieleczoną wcześniej tiopuryną o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. To badanie wyraźnie wykazało poprawę długoterminowych wskaźników remisji i gojenia błony śluzowej w niewyselekcjonowanej kohorcie pacjentów z terapią skojarzoną. I odwrotnie, monoterapia wiązała się z niskim poziomem przedłużonego gojenia błony śluzowej, co jest kłopotliwe. Wreszcie, doskonałe wyniki uzyskane w kohorcie pediatrycznej leczonej terapią skojarzoną, wraz ze stosunkowo niskim ryzykiem HTSCL, sprawiły, że gastroenterolodzy dziecięcy byli zagubieni; Czy powinniśmy zalecać monoterapię pierwotną, czy stosować IMM przez ograniczony czas przed przerwaniem terapii? Kiedy należy odstawić IMM, po pierwszym wlewie czy po kilku miesiącach? Nie ma kontrolowanych danych dotyczących nieswoistego zapalenia jelit u dzieci, aby odpowiedzieć na to palące pytanie.

Istnieje również ruch w kierunku zwiększonego stosowania metotreksatu zamiast tiopuryn jako immunomodulatorów z powodu obaw związanych z nowotworami.

Ostatnie badania wykazały, że dodanie immunomodulatora do leku biologicznego po LOR może poprawić poziomy minimalne i zmniejszyć ATI lub ADA, co sugeruje, że IMM może hamować tworzenie przeciwciał.

Badacze postawili hipotezę, że kontynuacja IMM z IFX przez pierwsze 6 miesięcy badacze wykryją korzyść. Badacze postawili hipotezę, że wczesne przerwanie IMM zwiększy ryzyko LOR (utraty odpowiedzi), obniży poziomy minimalne po 14 tygodniach i będzie związane z niższymi wskaźnikami trwałej remisji wolnej od kortykosteroidów o jeden rok.

W badaniu równoległym, wykorzystującym tę samą bazę danych, postawiliśmy również hipotezę, że niskie poziomy minimalne w 14. tygodniu (badanie równoległe) pozwolą przewidzieć LOR. Przewidywanie utraty odpowiedzi na infliksymab w chorobie Leśniowskiego-Crohna na podstawie poziomów minimalnych w 14. tygodniu.will umożliwi otwartą rekrutację pacjentów otrzymujących infliksymab z immunomodulatorem, ale nie będzie wymagać randomizacji, a pacjenci mogą zostać przydzieleni do grupy pierwszej lub grupy 2 według uznania lekarzy lub pacjentów.

Metody: Jest to prospektywne, otwarte badanie RCT fazy 4 u dzieci i młodzieży z aktywną postacią celiakii, zdefiniowaną według kryteriów Porto, pomimo ponad 10-tygodniowego wcześniejszego leczenia immunomodulatorem (tiopurynami/metotreksatem), wymagającego infliksymabu, z udziałem 2 ramion i zamiaru analiza leczenia po pierwszym wlewie.