Porovnání 2 schémat vysazení imunomodulátoru pro monoterapii infliximabem u aktivní dětské Crohnovy choroby po selhání thiopurinu (WITHDRAW)

Východiska: Současná data ze studií a registrů zahrnujících dětskou Crohnovu chorobu naznačují, že 50–80 % dětí dostane imunomodulátor (IMM) jako udržovací léčbu do 12 měsíců od diagnózy a 60–80 % do 18 měsíců. Běžné používání IMM v časné fázi onemocnění také vede k vysokému podílu pacientů s aktivním onemocněním navzdory IMM (IMMfailure).

Infliximab se stal standardem péče v Severní Americe, Evropě a Izraeli a je v současnosti doporučován pro pacienty závislé na steroidech nebo refrakterní pacienty, s fistulizujícím onemocněním, aktivním onemocněním navzdory imunomodulátoru.

Infliximab byl původně předepisován jako doplňková léčba k IMM kvůli obavám ohledně vedlejších účinků IFX a ztráty odpovědi v důsledku vývoje protilátek proti infliximabu (ATI). Časná studie jasně prokázala výhodu dlouhodobé remise při současném podávání thiopurinu. Následné studie u dospělých s CD však ukázaly, že s plánovanou léčbou IFX bylo možné AZA bezpečně přerušit po prvních 6 měsících léčby, čímž se snížila rizika spojená s duálním podáváním imunosupresivní terapie a rizika souběžné terapie. Monoterapie se následně stala doporučenou metodou léčby IFX, a to i přes pokles minimálních hladin u těch, kteří ukončili IMM.

Monoterapie IFX se stala metodou volby pro léčbu pediatrické CD, ačkoli tato strategie byla zpochybněna kvůli časté ztrátě odpovědi na IFX vyžadující eskalaci dávky IFX nebo zkrácení intervalů IFX. Tato ztráta odpovědi byla přičítána rozvoji ATI a nízkým minimálním hladinám IFX, které se mohou vyvinout po prvních infuzích. Nízké minimální hladiny infliximabu ve 14. týdnu byly prediktivní pro LOR. Druhým důvodem pro zpochybnění monoterapie IFX je studie, která porovnávala monoterapii s kombinovanou terapií AZA+IFX u dospělých se středně těžkou až těžkou thiopurinovou dosud neléčenou nemocí. Tato studie jasně prokázala zlepšenou míru dlouhodobé remise a hojení sliznic u neselektované kohorty pacientů s kombinovanou terapií. Naopak monoterapie byla spojena s nízkou úrovní trvalého hojení sliznice, což je problematické. A konečně, některé vynikající výsledky získané v pediatrické kohortě léčené kombinovanou terapií spolu s relativně nízkým rizikem HTSCL zanechaly dětské gastroenterology ve ztrátě; Měli bychom doporučit primární monoterapii nebo používat IMM po omezenou dobu před přerušením léčby? Kdy by měla být IMM přerušena, po první infuzi nebo po několika měsících? Neexistují žádná kontrolovaná data o pediatrické IBD, která by odpověděla na tuto naléhavou otázku.

Existuje také posun ke zvýšenému používání methotrexátu místo thiopurinů jako imunomodulátorů kvůli obavám z neoplazie.

Nedávné studie ukázaly, že přidáním imunomodulátoru k biologickému přípravku po LOR lze zlepšit minimální hladiny a snížit ATI nebo ADA, což naznačuje, že IMM může inhibovat tvorbu protilátek.

Vyšetřovatelé předpokládají, že pokračováním IMM s IFX po dobu prvních 6 měsíců vyšetřovatelé zjistí přínos. Vyšetřovatelé předpokládají, že brzké ukončení IMM zvýší riziko LOR (ztráta odpovědi), sníží minimální hladiny po 14 týdnech a bude spojeno s nižší mírou trvalé remise bez kortikosteroidů o jeden rok.

V paralelní studii, využívající stejnou databázi, také předpokládáme, že nízké minimální hladiny ve 14. týdnu (paralelní studie) budou předpovídat LOR- Tato studie, nazvaná Predict Study; Predikce ztráty odpovědi na infliximab u Crohnovy choroby na základě minimálních úrovní 14. týdne. umožnit otevřenou registraci pacientů užívajících infliximab s imunomodulátorem, ale nebude vyžadovat randomizaci a pacienti mohou být zařazeni do skupiny jedna nebo skupiny 2 podle uvážení lékařů nebo pacientů.

Metody: Jde o prospektivní otevřenou RCT fáze 4 u pediatrických pacientů s aktivní CD, definovanou Porto kritérii, i přes >10 týdnů předchozí léčby imunomodulátorem (thiopuriny/methotrexát), vyžadující infliximab, zahrnující 2 ramena a záměr analýzu léčby po první infuzi.