上皮钠通道 (ENaC) 作为 2 型糖尿病高血压和容量扩张的新机制

肾钠潴留和细胞外液体积扩张是肾病综合征的标志。 有大量证据表明，即使在已知可激活肾 Na 转运蛋白的激素未激活的情况下，也会发生这种情况。 蛋白尿不仅反映了肾小球损伤，而且还是心血管疾病、中风、终末期肾病的危险因素，并且与细胞外体积扩张和高血压有关。

在 II 型糖尿病的自然病程中，微量白蛋白尿和血压升高被认为大约同时发生。 与正常白蛋白尿患者相比，微量白蛋白尿糖尿病患者的血压对膳食盐摄入量更敏感，尽管两组具有相似的醛固酮和血浆肾素活性水平。 ENaC 亚基的蛋白水解加工可能是这些微量白蛋白尿个体肾钠处理的主要缺陷。 然而，蛋白尿并未始终被确定为血压初期升高的危险因素，并且在一些研究中，血压升高预示着微量白蛋白尿的出现。

在之前的研究中对正常血压正常白蛋白尿受试者的分析发现，正常范围内较高的尿白蛋白水平可以预测高血压事件。 在非糖尿病人群中也有类似的发现。 这些研究表明，这些不同的结果可能与定义微量白蛋白尿的截止值有关。 另一种可能的解释是，ENaC 激活剂，如纤溶酶，有助于某些个体发生高血压。 蛋白尿水平不一定反映 ENaC 激活剂水平，并且可能因人而异。 也许尿纤溶酶和纤溶酶原为那些可能发展为高血压的个体提供了更强大的生物标志物。

最近的证据表明，在一些肾小球损伤的个体中，尿液中通常不存在的蛋白酶会进入尿腔并异常切割 ENaC。 在这种情况下，滤过的纤溶酶原（无活性前体）通过在肾小管上皮腔中表达的尿激酶转化为纤溶酶（活性蛋白酶）。 ENaC 的蛋白水解激活会导致肾钠处理的主要缺陷，这种机制可能是导致伴随肾病综合征的细胞外液体积和血压增加的一个特别重要的因素。

虽然之前的研究已经检查了阿米洛利在低肾素高血压中的作用，以及作为高血压常规治疗的附加药物，但尚无人体试验测试 ENaC 抑制剂是否会影响蛋白尿情况下的血压和容量状态。 在十年期间，数百万糖尿病患者、5.3% 的 II 型糖尿病患者和 28% 的 I 型糖尿病患者出现肉眼可见的蛋白尿。