Epitelnatriumkanal (ENaC) som en ny mekanisme for hypertensjon og volumutvidelse ved type 2-diabetes

Renal natriumretensjon og ekspansjon av ekstracellulær væskevolumet er kjennetegn på nefrotisk syndrom. Det er rikelig med bevis for at dette skjer selv i fravær av aktivering av hormoner som er kjent for å aktivere nyre Na-transportører. Proteinuri reflekterer ikke bare glomerulær skade, men fungerer også som en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom, hjerneslag, nyresykdom i sluttstadiet og er assosiert med ekstracellulær volumutvidelse og høyt blodtrykk.

I det naturlige forløpet av type II diabetes antas mikroalbuminuri og forhøyet blodtrykk å forekomme omtrent samtidig. Blodtrykket hos diabetikere med mikroalbuminuri er mer følsomme for saltinntak i kosten enn hos normoalbuminure pasienter til tross for at begge gruppene har lignende aldosteron- og plasmareninaktivitetsnivåer. Proteolytisk prosessering av ENaC-underenheter kan gi den primære defekten i renal natriumhåndtering hos disse mikroalbuminuriske individene. Proteinuri er imidlertid ikke konsekvent identifisert som en risikofaktor for begynnende forhøyet blodtrykk, og i noen studier forutsier forhøyet blodtrykk oppkomsten av mikroalbuminuri.

Analyser av normotensive normoalbuminuriske forsøkspersoner i tidligere studier har funnet at høyere albuminnivåer i urinen i normalområdet predikerte tilfeldig hypertensjon. Et lignende funn ble sett i en ikke-diabetisk kohort. Disse studiene antyder at disse ulike resultatene kan være relatert til avskjæringen som definerte mikroalbuminuri. En annen mulig forklaring er at en ENaC-aktivator, som plasmin, bidrar til å generere tilfeldig hypertensjon hos noen individer. Nivåer av albuminuri gjenspeiler ikke nødvendigvis ENaC-aktivatornivåer og kan variere fra individ til individ. Kanskje gir urinplasmin og plasminogen en mer robust biomarkør for de individene som kan utvikle hypertensjon.

Nyere bevis tyder på at hos enkelte individer med glomerulær skade kommer proteaser som normalt ikke finnes i urinen inn i urinrommet og avvikende spalter ENaC. I denne innstillingen blir filtrert plasminogen (inaktiv forløper) omdannet til plasmin (aktiv protease) av urokinase som uttrykkes i tubulær epitellumen. Den proteolytiske aktiveringen av ENaC vil generere en primær defekt i renal natriumhåndtering, en mekanisme som kan være en spesielt viktig faktor som fører til økninger i ekstracellulært væskevolum og BP som følger med nefrotisk syndrom.

Mens tidligere studier har undersøkt rollen til amilorid i lav-reninhypertensjon, og som et tilleggsmiddel den konvensjonelle behandlingen av hypertensjon, har ingen humane studier testet om ENaC-hemmere påvirker blodtrykk og volumstatus ved proteinuri. Over en tiårsperiode utvikler millioner av diabetikere, 5,3 % av type II-diabetikere og 28 % av type I-diabetikere makroskopisk proteinuri.