Epithelialer Natriumkanal (ENaC) als neuartiger Mechanismus für Bluthochdruck und Volumenexpansion bei Typ-2-Diabetes

Renale Natriumretention und extrazelluläre Flüssigkeitsvolumenexpansion sind Kennzeichen des nephrotischen Syndroms. Es gibt zahlreiche Beweise dafür, dass dies auch ohne die Aktivierung von Hormonen auftritt, von denen bekannt ist, dass sie renale Na-Transporter aktivieren. Proteinurie spiegelt nicht nur glomeruläre Schäden wider, sondern fungiert auch als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfälle, Nierenerkrankungen im Endstadium und ist mit einer extrazellulären Volumenexpansion und hohem Blutdruck verbunden.

Es wird angenommen, dass im natürlichen Verlauf von Typ-II-Diabetes Mikroalbuminurie und Erhöhung des Blutdrucks ungefähr gleichzeitig auftreten. Der Blutdruck bei mikroalbuminurischen Diabetikern reagiert empfindlicher auf die Aufnahme von Nahrungssalz als bei normoalbuminurischen Patienten, obwohl beide Gruppen ähnliche Aldosteron- und Plasma-Renin-Aktivitätsspiegel aufweisen. Die proteolytische Prozessierung von ENaC-Untereinheiten könnte den primären Defekt bei der renalen Natriumhandhabung bei diesen mikroalbuminurischen Personen darstellen. Proteinurie wird jedoch nicht konsequent als Risikofaktor für eine beginnende Erhöhung des Blutdrucks identifiziert, und in einigen Studien sagt ein erhöhter Blutdruck das Auftreten einer Mikroalbuminurie voraus.

Analysen von normotensiven normoalbuminurischen Probanden in früheren Studien haben ergeben, dass höhere Albuminspiegel im Urin im normalen Bereich das Auftreten von Hypertonie vorhersagten. Ein ähnlicher Befund wurde in einer nicht-diabetischen Kohorte beobachtet. Diese Studien deuten darauf hin, dass diese unterschiedlichen Ergebnisse möglicherweise mit dem Grenzwert zusammenhängen, der die Mikroalbuminurie definiert. Eine andere mögliche Erklärung ist, dass ein ENaC-Aktivator, wie Plasmin, bei einigen Personen zur Entstehung von Bluthochdruck beiträgt. Die Albuminuriespiegel müssen nicht unbedingt die ENaC-Aktivatorspiegel widerspiegeln und können von Person zu Person variieren. Vielleicht stellen Plasmin und Plasminogen im Urin einen robusteren Biomarker für Personen dar, die Bluthochdruck entwickeln können.

Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass bei einigen Personen mit glomerulärer Schädigung Proteasen, die normalerweise nicht im Urin gefunden werden, in den Harnraum gelangen und ENaC abweichend spalten. In dieser Umgebung wird gefiltertes Plasminogen (inaktiver Vorläufer) durch Urokinase in Plasmin (aktive Protease) umgewandelt, das im tubulären Epithellumen exprimiert wird. Die proteolytische Aktivierung von ENaC würde einen primären Defekt in der renalen Natriumhandhabung erzeugen, ein Mechanismus, der ein besonders wichtiger Faktor sein könnte, der zu einer Zunahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und des Blutdrucks führt, die das nephrotische Syndrom begleiten.

Während frühere Studien die Rolle von Amilorid bei Bluthochdruck mit niedrigem Reningehalt und als zusätzliches Mittel zur konventionellen Behandlung von Bluthochdruck untersucht haben, wurde in keiner Studie am Menschen getestet, ob ENaC-Inhibitoren den Blutdruck und den Volumenstatus bei Proteinurie beeinflussen. Über einen Zeitraum von zehn Jahren entwickeln Millionen von Diabetikern, 5,3 % der Typ-II-Diabetiker und 28 % der Typ-I-Diabetiker, eine makroskopische Proteinurie.