Canal sodique épithélial (ENaC) en tant que nouveau mécanisme d'hypertension et d'expansion volémique dans le diabète de type 2

La rétention rénale de sodium et l'expansion du volume de liquide extracellulaire sont des caractéristiques du syndrome néphrotique. Il existe de nombreuses preuves que cela se produit même en l'absence d'activation d'hormones connues pour activer les transporteurs rénaux de Na. La protéinurie reflète non seulement les lésions glomérulaires, mais fonctionne également comme un facteur de risque de maladie cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance rénale terminale et est associée à une expansion du volume extracellulaire et à une TA élevée.

Dans l'évolution naturelle du diabète de type II, on pense que la microalbuminurie et l'élévation de la tension artérielle se produisent à peu près au même moment. La pression artérielle chez les diabétiques microalbuminuriques est plus sensible à l'apport alimentaire en sel que chez les patients normoalbuminuriques, bien que les deux groupes aient des niveaux d'activité similaires d'aldostérone et de rénine plasmatique. Le traitement protéolytique des sous-unités ENaC pourrait constituer le principal défaut de manipulation du sodium rénal chez ces individus microalbuminuriques. Cependant, la protéinurie n'est pas systématiquement identifiée comme un facteur de risque d'élévation naissante de la pression artérielle et, dans certaines études, une pression artérielle élevée prédit l'apparition de la microalbuminurie.

Des analyses de sujets normotendus normoalbuminuriques dans des études antérieures ont montré que des taux d'albumine urinaire plus élevés dans la plage normale prédisaient une hypertension incidente. Une constatation similaire a été observée dans une cohorte non diabétique. Ces études suggèrent que ces résultats disparates pourraient être liés au seuil qui définit la microalbuminurie. Une autre explication possible est qu'un activateur ENaC, comme la plasmine, contribue à la génération d'hypertension incidente chez certains individus. Les niveaux d'albuminurie ne reflètent pas nécessairement les niveaux d'activateur ENaC et peuvent varier d'un individu à l'autre. Peut-être que la plasmine et le plasminogène urinaires fournissent un biomarqueur plus robuste pour les personnes susceptibles de développer une hypertension.

Des preuves récentes suggèrent que chez certains individus présentant des lésions glomérulaires, des protéases qui ne se trouvent normalement pas dans l'urine pénètrent dans l'espace urinaire et clivent de manière aberrante ENaC. Dans ce contexte, le plasminogène filtré (précurseur inactif) est converti en plasmine (protéase active) par l'urokinase qui est exprimée dans la lumière épithéliale tubulaire. L'activation protéolytique de l'ENaC générerait un défaut primaire dans la manipulation rénale du sodium, un mécanisme qui peut être un facteur particulièrement important conduisant à des augmentations du volume de liquide extracellulaire et de la pression artérielle qui accompagnent le syndrome néphrotique.

Alors que des études antérieures ont examiné le rôle de l'amiloride dans l'hypertension à faible rénine et en tant qu'agent supplémentaire dans le traitement conventionnel de l'hypertension, aucun essai sur l'homme n'a testé si les inhibiteurs de l'ENaC avaient un impact sur la pression artérielle et le statut volémique dans le cadre d'une protéinurie. Sur une période de dix ans, des millions de diabétiques, 5,3 % des diabétiques de type II et 28 % des diabétiques de type I développent une protéinurie macroscopique.