Эпителиальный натриевый канал (ENaC) как новый механизм гипертензии и увеличения объема при диабете 2 типа

Задержка натрия в почках и увеличение объема внеклеточной жидкости являются признаками нефротического синдрома. Имеются многочисленные доказательства того, что это происходит даже в отсутствие активации гормонов, которые, как известно, активируют переносчики натрия в почках. Протеинурия не только отражает повреждение клубочков, но также является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, терминальной стадии почечной недостаточности и связана с увеличением внеклеточного объема и высоким АД.

Считается, что при естественном течении диабета II типа микроальбуминурия и повышение артериального давления происходят примерно в одно и то же время. Артериальное давление у диабетиков с микроальбуминурией более чувствительно к потреблению соли с пищей, чем у пациентов с нормоальбуминурией, несмотря на то, что обе группы имеют одинаковые уровни активности альдостерона и ренина плазмы. Протеолитический процессинг субъединиц ENaC может привести к первичному дефекту почечной обработки натрия у этих лиц с микроальбуминурией. Однако протеинурия не всегда определяется как фактор риска начального повышения артериального давления, а в некоторых исследованиях повышенное артериальное давление предсказывает появление микроальбуминурии.

Анализы нормотензивных субъектов с нормоальбуминурией в предыдущих исследованиях показали, что более высокие уровни альбумина в моче в нормальном диапазоне предсказывают развитие артериальной гипертензии. Аналогичные данные были обнаружены в когорте пациентов, не страдающих диабетом. Эти исследования предполагают, что эти разрозненные результаты могут быть связаны с порогом, определяющим микроальбуминурию. Другое возможное объяснение заключается в том, что активатор ENaC, такой как плазмин, способствует возникновению гипертензии у некоторых людей. Уровни альбуминурии могут не обязательно отражать уровни активатора ENaC и могут варьироваться от человека к человеку. Возможно, мочевой плазмин и плазминоген обеспечивают более надежный биомаркер для тех людей, у которых может развиться гипертония.

Недавние данные свидетельствуют о том, что у некоторых людей с гломерулярным повреждением протеазы, обычно не обнаруживаемые в моче, попадают в мочевое пространство и аберрантно расщепляют ENaC. В этих условиях отфильтрованный плазминоген (неактивный предшественник) превращается в плазмин (активная протеаза) урокиназой, которая экспрессируется в просвете канальцевого эпителия. Протеолитическая активация ENaC приводит к первичному нарушению переноса натрия почками, механизм, который может быть особенно важным фактором, приводящим к увеличению объема внеклеточной жидкости и АД, которые сопровождают нефротический синдром.

В то время как в предыдущих исследованиях изучалась роль амилорида при гипертонии с низким содержанием ренина и в качестве дополнительного агента при традиционном лечении гипертонии, ни в одном исследовании на людях не было проверено, влияют ли ингибиторы ENaC на артериальное давление и объемный статус в условиях протеинурии. За десятилетний период у миллионов диабетиков, 5,3% диабетиков II типа и 28% диабетиков I типа развивается макроскопическая протеинурия.