Canal de sodio epitelial (ENaC) como mecanismo novedoso para la hipertensión y la expansión de volumen en la diabetes tipo 2

La retención renal de sodio y la expansión del volumen de líquido extracelular son características del síndrome nefrótico. Existe abundante evidencia de que esto ocurre incluso en ausencia de activación de hormonas que se sabe que activan los transportadores renales de sodio. La proteinuria no solo refleja el daño glomerular, sino que también funciona como un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal y está asociada con la expansión del volumen extracelular y la presión arterial alta.

En el curso natural de la diabetes tipo II, se cree que la microalbuminuria y las elevaciones de la presión arterial ocurren aproximadamente al mismo tiempo. La presión arterial en diabéticos microalbuminúricos es más sensible a la ingesta de sal en la dieta que en pacientes normoalbuminúricos a pesar de que ambos grupos tienen niveles similares de actividad de aldosterona y renina plasmática. El procesamiento proteolítico de las subunidades de ENaC podría proporcionar el defecto principal en el manejo renal de sodio en estos individuos microalbuminúricos. Sin embargo, la proteinuria no se identifica sistemáticamente como un factor de riesgo para la elevación incipiente de la presión arterial y, en algunos estudios, la presión arterial elevada predice la aparición de microalbuminuria.

Los análisis de sujetos normoalbuminúricos normotensos en estudios previos han encontrado que los niveles más altos de albúmina urinaria en el rango normal predijeron hipertensión incidente. Se observó un hallazgo similar en una cohorte de no diabéticos. Estos estudios sugieren que estos resultados dispares pueden estar relacionados con el punto de corte que definió la microalbuminuria. Otra posible explicación es que un activador de ENaC, como la plasmina, contribuya a la generación de hipertensión incidente en algunos individuos. Los niveles de albuminuria pueden no ser necesariamente un reflejo de los niveles del activador de ENaC y pueden variar de un individuo a otro. Quizás la plasmina y el plasminógeno urinarios proporcionen un biomarcador más sólido para aquellas personas que pueden desarrollar hipertensión.

La evidencia reciente sugiere que en algunos individuos con daño glomerular, las proteasas que normalmente no se encuentran en la orina ingresan al espacio urinario y escinden ENaC de manera aberrante. En este contexto, el plasminógeno filtrado (precursor inactivo) se convierte en plasmina (proteasa activa) mediante la uroquinasa que se expresa en la luz del epitelio tubular. La activación proteolítica de ENaC generaría un defecto primario en el manejo renal de sodio, un mecanismo que puede ser un factor particularmente importante que conduce a aumentos en el volumen de líquido extracelular y la PA que acompañan al síndrome nefrótico.

Si bien estudios previos han examinado el papel de la amilorida en la hipertensión con bajo nivel de renina y como un agente adicional en el tratamiento convencional de la hipertensión, ningún ensayo en humanos ha probado si los inhibidores de ENaC afectan la presión arterial y el estado del volumen en el contexto de la proteinuria. Durante un período de diez años, millones de diabéticos, el 5,3% de los diabéticos tipo II y el 28% de los diabéticos tipo I desarrollan proteinuria macroscópica.