Canal de sódio epitelial (ENaC) como um novo mecanismo para hipertensão e expansão de volume no diabetes tipo 2

A retenção renal de sódio e a expansão do volume do líquido extracelular são características da síndrome nefrótica. Há evidências abundantes de que isso ocorre mesmo na ausência de ativação de hormônios conhecidos por ativar os transportadores renais de Na. A proteinúria não apenas reflete o dano glomerular, mas também funciona como um fator de risco para doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, doença renal terminal e está associada à expansão do volume extracelular e à hipertensão arterial.

No curso natural do diabetes tipo II, acredita-se que a microalbuminúria e as elevações da pressão arterial ocorram ao mesmo tempo. A pressão arterial em diabéticos microalbuminúricos é mais sensível à ingestão de sal na dieta do que em pacientes normoalbuminúricos, apesar de ambos os grupos apresentarem níveis semelhantes de atividade de aldosterona e renina plasmática. O processamento proteolítico das subunidades ENaC pode fornecer o defeito primário no manuseio renal de sódio nesses indivíduos microalbuminúricos. No entanto, a proteinúria não é consistentemente identificada como um fator de risco para elevação incipiente da pressão arterial e, em alguns estudos, a pressão arterial elevada prediz o aparecimento de microalbuminúria.

Análises de indivíduos normotensos normoalbuminúricos em estudos anteriores descobriram que níveis mais altos de albumina urinária na faixa normal predizem hipertensão incidente. Um achado semelhante foi observado em uma coorte de não diabéticos. Esses estudos sugerem que esses resultados díspares podem estar relacionados ao corte que definiu a microalbuminúria. Outra possível explicação é que um ativador de ENaC, como a plasmina, contribui para a geração de hipertensão incidente em alguns indivíduos. Os níveis de albuminúria podem não refletir necessariamente os níveis do ativador ENaC e podem variar de indivíduo para indivíduo. Talvez a plasmina e o plasminogênio urinários forneçam um biomarcador mais robusto para aqueles indivíduos que podem desenvolver hipertensão.

Evidências recentes sugerem que, em alguns indivíduos com dano glomerular, proteases normalmente não encontradas na urina entram no espaço urinário e clivam aberrantemente o ENaC. Nesse cenário, o plasminogênio filtrado (precursor inativo) é convertido em plasmina (protease ativa) pela uroquinase que é expressa no lúmen epitelial tubular. A ativação proteolítica do ENaC geraria um defeito primário no manejo renal do sódio, mecanismo que pode ser um fator particularmente importante levando ao aumento do volume de líquido extracelular e da PA que acompanham a síndrome nefrótica.

Embora estudos anteriores tenham examinado o papel da amilorida na hipertensão com baixa renina e como um agente adicional no tratamento convencional da hipertensão, nenhum teste em humanos testou se os inibidores de ENaC afetam a pressão arterial e o estado do volume no cenário de proteinúria. Durante um período de dez anos, milhões de diabéticos, 5,3% dos diabéticos tipo II e 28% dos diabéticos tipo I desenvolveram proteinúria macroscópica.