Epitheliaal natriumkanaal (ENaC) als een nieuw mechanisme voor hypertensie en volume-uitbreiding bij diabetes type 2

Renale natriumretentie en extracellulaire vloeistofvolume-uitbreiding zijn kenmerken van nefrotisch syndroom. Er is overvloedig bewijs dat dit zelfs gebeurt bij afwezigheid van activering van hormonen waarvan bekend is dat ze de renale Na-transporters activeren. Proteïnurie weerspiegelt niet alleen glomerulaire schade, maar functioneert ook als een risicofactor voor hart- en vaatziekten, beroerte, nierziekte in het eindstadium en wordt geassocieerd met extracellulaire volume-uitbreiding en hoge bloeddruk.

In het natuurlijke beloop van type II-diabetes wordt aangenomen dat microalbuminurie en verhogingen van de bloeddruk rond dezelfde tijd voorkomen. De bloeddruk bij diabetici met microalbuminurie is gevoeliger voor de inname van zout via de voeding dan bij patiënten met normoalbuminurie, ondanks dat beide groepen vergelijkbare aldosteron- en plasmarenine-activiteitsniveaus hebben. Proteolytische verwerking van ENaC-subeenheden zou bij deze microalbuminurie-individuen het primaire defect kunnen zijn in de behandeling van natrium in de nieren. Proteïnurie wordt echter niet consequent geïdentificeerd als een risicofactor voor beginnende verhoging van de bloeddruk en in sommige onderzoeken voorspelt een verhoogde bloeddruk de komst van microalbuminurie.

Analyses van normotensieve normoalbuminurie-patiënten in eerdere studies hebben aangetoond dat hogere albuminespiegels in de urine binnen het normale bereik incidente hypertensie voorspelden. Een vergelijkbare bevinding werd gezien in een niet-diabetisch cohort. Deze onderzoeken suggereren dat deze ongelijksoortige resultaten mogelijk verband houden met de grenswaarde die microalbuminurie definieerde. Een andere mogelijke verklaring is dat een ENaC-activator, zoals plasmine, bij sommige personen bijdraagt ​​aan het ontstaan ​​van incidentele hypertensie. Niveaus van albuminurie zijn niet noodzakelijkerwijs een weerspiegeling van ENaC-activatorniveaus en kunnen van persoon tot persoon verschillen. Misschien bieden urinaire plasmine en plasminogeen een robuustere biomarker voor die personen die hypertensie kunnen ontwikkelen.

Recent bewijs suggereert dat bij sommige personen met glomerulaire schade proteasen die normaal niet in urine worden aangetroffen, de urineruimte binnendringen en op afwijkende wijze ENaC splitsen. In deze setting wordt gefilterd plasminogeen (inactieve voorloper) omgezet in plasmine (actieve protease) door urokinase dat tot expressie wordt gebracht in tubulair epitheellumen. De proteolytische activatie van ENaC zou een primair defect veroorzaken in de behandeling van natrium in de nieren, een mechanisme dat een bijzonder belangrijke factor kan zijn die leidt tot een toename van het extracellulaire vloeistofvolume en de bloeddruk die gepaard gaan met het nefrotisch syndroom.

Hoewel eerdere studies de rol van amiloride bij hypertensie met een laag reninegehalte hebben onderzocht, en als aanvullend middel de conventionele behandeling van hypertensie, hebben geen proeven bij mensen getest of ENaC-remmers de bloeddruk en de volumestatus beïnvloeden in de setting van proteïnurie. Over een periode van tien jaar ontwikkelen miljoenen diabetici, 5,3% van de type II diabetici en 28% van de type I diabetici macroscopische proteïnurie.