Epitelnatriumkanal (ENaC) som en ny mekanism för hypertoni och volymexpansion vid typ 2-diabetes

Njurretention av natrium och expansion av extracellulär vätskevolym är kännetecken för nefrotiskt syndrom. Det finns rikliga bevis för att detta inträffar även i frånvaro av aktivering av hormoner som är kända för att aktivera njurarnas Na-transportörer. Proteinuri återspeglar inte bara glomerulär skada, utan fungerar också som en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom, stroke, njursjukdom i slutstadiet och är associerad med extracellulär volymexpansion och högt blodtryck.

I det naturliga förloppet av typ II-diabetes tros mikroalbuminuri och förhöjt blodtryck inträffa vid ungefär samma tidpunkt. Blodtrycket hos mikroalbuminura diabetiker är mer känsligt för intag av saltintag i kosten än hos normoalbuminura patienter trots att båda grupperna har liknande aldosteron- och plasmareninaktivitetsnivåer. Proteolytisk bearbetning av ENaC-subenheter kan ge den primära defekten i renal natriumhantering hos dessa mikroalbuminura individer. Proteinuri identifieras dock inte konsekvent som en riskfaktor för begynnande förhöjning av blodtrycket och i vissa studier förutsäger förhöjt blodtryck uppkomsten av mikroalbuminuri.

Analyser av normotensiva normoalbuminuriska försökspersoner i tidigare studier har funnit att högre albuminnivåer i urinen i det normala intervallet förutspådde incident hypertoni. Ett liknande fynd sågs i en icke-diabeteskohort. Dessa studier tyder på att dessa olika resultat kan vara relaterade till gränsen som definierade mikroalbuminuri. En annan möjlig förklaring är att en ENaC-aktivator, som plasmin, bidrar till uppkomsten av incident hypertoni hos vissa individer. Nivåer av albuminuri behöver inte nödvändigtvis reflektera ENaC-aktivatornivåer och kan variera från individ till individ. Kanske ger urinplasmin och plasminogen en mer robust biomarkör för de individer som kan utveckla hypertoni.

Nya bevis tyder på att hos vissa individer med glomerulär skada kommer proteaser som normalt inte finns i urin in i urinutrymmet och avvikande klyver ENaC. I den här inställningen omvandlas filtrerat plasminogen (inaktiv prekursor) till plasmin (aktivt proteas) av urokinas som uttrycks i tubulär epitellumen. Den proteolytiska aktiveringen av ENaC skulle generera en primär defekt i renal natriumhantering, en mekanism som kan vara en särskilt viktig faktor som leder till ökningar i extracellulär vätskevolym och BP som åtföljer nefrotiskt syndrom.

Medan tidigare studier har undersökt rollen av amilorid vid låg-reninhypertoni, och som ett extra medel vid konventionell behandling av hypertoni, har inga mänskliga försök testat huruvida ENaC-hämmare påverkar blodtryck och volymstatus vid proteinuri. Under en tioårsperiod utvecklar miljontals diabetiker, 5,3 % av typ II-diabetiker och 28 % av typ I-diabetiker makroskopisk proteinuri.