Canale epiteliale del sodio (ENaC) come nuovo meccanismo per l'ipertensione e l'espansione del volume nel diabete di tipo 2

La ritenzione renale di sodio e l'espansione del volume del fluido extracellulare sono segni distintivi della sindrome nefrosica. Esistono prove abbondanti che ciò si verifica anche in assenza di attivazione di ormoni noti per attivare i trasportatori renali di Na. La proteinuria non solo riflette il danno glomerulare, ma funziona anche come fattore di rischio per malattie cardiovascolari, ictus, malattia renale allo stadio terminale ed è associata all'espansione del volume extracellulare e alla pressione arteriosa elevata.

Nel corso naturale del diabete di tipo II, si pensa che la microalbuminuria e l'aumento della pressione arteriosa si verifichino all'incirca nello stesso periodo. La pressione arteriosa nei diabetici microalbuminurici è più sensibile all'assunzione di sale nella dieta rispetto ai pazienti normoalbuminurici nonostante entrambi i gruppi abbiano livelli simili di attività di aldosterone e renina plasmatica. L'elaborazione proteolitica delle subunità ENaC potrebbe fornire il difetto principale nella gestione del sodio renale in questi individui microalbuminurici. Tuttavia, la proteinuria non è costantemente identificata come un fattore di rischio per l'incipiente aumento della pressione sanguigna e in alcuni studi la pressione sanguigna elevata predice l'avvento della microalbuminuria.

Le analisi di soggetti normoalbuminurici normotesi in studi precedenti hanno rilevato che livelli di albumina urinaria più elevati nel range normale predicevano l'ipertensione incidente. Un risultato simile è stato osservato in una coorte non diabetica. Questi studi suggeriscono che questi risultati disparati potrebbero essere correlati al cut off che definisce la microalbuminuria. Un'altra possibile spiegazione è che un attivatore ENaC, come la plasmina, contribuisca alla generazione di ipertensione incidente in alcuni individui. I livelli di albuminuria potrebbero non riflettere necessariamente i livelli dell'attivatore ENaC e possono variare da individuo a individuo. Forse la plasmina urinaria e il plasminogeno forniscono un biomarcatore più robusto per quegli individui che possono sviluppare ipertensione.

Prove recenti suggeriscono che in alcuni individui con danno glomerulare, le proteasi che normalmente non si trovano nelle urine entrano nello spazio urinario e scindono in modo aberrante ENaC. In questa impostazione, il plasminogeno filtrato (precursore inattivo) viene convertito in plasmina (proteasi attiva) dall'urochinasi espressa nel lume epiteliale tubulare. L'attivazione proteolitica di ENaC genererebbe un difetto primario nella gestione renale del sodio, un meccanismo che potrebbe essere un fattore particolarmente importante che porta all'aumento del volume del liquido extracellulare e della pressione arteriosa che accompagnano la sindrome nefrosica.

Mentre studi precedenti hanno esaminato il ruolo dell'amiloride nell'ipertensione a basso contenuto di renina e come agente aggiuntivo nel trattamento convenzionale dell'ipertensione, nessuno studio sull'uomo ha testato se gli inibitori ENaC influenzino la pressione sanguigna e lo stato del volume nel contesto della proteinuria. In un periodo di dieci anni, milioni di diabetici, il 5,3% dei diabetici di tipo II e il 28% dei diabetici di tipo I sviluppano proteinuria macroscopica.