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使用 R-DHAP +/- 硼替佐米作为诱导治疗适合移植的复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的 II 期随机研究。 BR-DHAP 与 R-DHAP。 (FIL_VERAL12)

2022年6月6日 更新者：Fondazione Italiana Linfomi ONLUS
在包含利妥昔单抗的一线方案失败的患者中，通过 R 化疗实现 CR 的可能性非常低，特别是在非 GCB 特征的情况下。 bioCORAL 试验表明，无论采用哪种诱导治疗，ABC 子集的结果都令人沮丧。 因此，可以说在 RDHAP 方案中添加新分子可能是有价值的。 硼替佐米似乎是这种情况下的最佳候选者，因为 ABC 亚型组成型表达 NFkb，NFkb 是硼替佐米本身的靶标。 来自文献的数据表明 R-chemo + 硼替佐米在非 GCB 衍生的 DLBCL 中具有令人鼓舞的活性，尽管是小系列研究。 因此，在这里添加硼替佐米是合理的，因为需要规避对化疗的体质耐药性。 硼替佐米和阿糖胞苷之间关联的已发表经验也令人鼓舞，累积毒性可以接受。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项前瞻性、多中心、双臂随机 II 期筛查试验 34，对象是诊断时患有复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 且符合高剂量治疗条件的年轻患者（18-65 岁）。

该研究的目的是评估在 R-DHAP 中添加硼替佐米是否比标准 R-DHAP 更有前途，作为 ASCT 高剂量化疗前的诱导治疗，在反应和安全性方面。 患者将在首次复发时随机分配：a) 每 28 天一次的标准补救疗法利妥昔单抗联合 DHAP (R-DHAP)，持续 4 个周期，以及 b) 硼替佐米联合相同的治疗方案 (BR-DHAP)。 在两组中，诱导治疗之后是自体干细胞移植，或者如果有指征，则进行同种异体干细胞移植。

如果可以在 4 个周期后通过 PET 评估反应，或者如果患者因 PD 退出研究，则在完成研究治疗之前，患者被认为是可评估的。

在提供书面知情同意后，将在 21 天的筛选期内评估患者的资格。 如果他们继续符合资格标准，他们将被随机分配接受第一剂 BR-DHAP 或 R-DHAP。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

108

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Alessandria、意大利、15121
        • A.O. SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo
      • Ancona、意大利、60100
        • Clinica di ematologia AOU Umberto I Ospedali Riuniti
      • Brescia、意大利、25123
        • ASST Spedali Civili di Brescia - Ematologia
      • Cagliari、意大利、09121
        • Ospedale Businco - SC Ematologia e CTMO
      • Genova、意大利、16132
        • Ematologia 1 Ospedale S. Martino
      • Milano、意大利、20133
        • SC Ematologia - Trapianto di midollo osseo Fond. IRCCS Istituto Nazionale Tumori
      • Novara、意大利、28100
        • SCDU Ematologia - Università del Piemonte Orientale
      • Padova、意大利、35128
        • Ospedale S. Antonio
      • Parma、意大利、43100
        • U.O. Complessa di Ematologia Ospedale di Parma
      • Piacenza、意大利、29121
        • Ospedale Civile Guglielmo da Saliceto
      • Ravenna、意大利、48121
        • Osp. S. Maria delle Croci
      • Reggio Calabria、意大利、89124
        • Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli - Ematologia
      • Reggio Emilia、意大利、42123
        • AO Arcispedale S.Maria Nuova Ematologia
      • Rimini、意大利、47923
        • Osp. degli Infermi Divisione di Oncologia
      • Roma、意大利、00189
        • A.O. Universitaria S. Andrea
      • Terni、意大利、05100
        • SC Oncoematologia con autotrapianto AO Santa Maria
      • Torino、意大利、10126
        • AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino - Ematologia Universitaria
      • Torino、意大利、10126
        • AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino-SC Ematologia
      • Udine、意大利、33100
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria di Udine
    • Forlì-Cesena
      • Meldola、Forlì-Cesena、意大利、47014
        • Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori-Ematologia
    • MI
      • Milano、MI、意大利、20162
        • ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - SC Ematologia
    • Milano
      • Rozzano、Milano、意大利、20089
        • Clinica Humanitas
    • Pordenone
      • Aviano、Pordenone、意大利、33081
        • CRO Aviano
    • Varese
      • Gallarate、Varese、意大利
        • ASST Valle Olona

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 至 61年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 18-65岁
  2. 接受一线标准化学免疫疗法（R-CHOP、GA-CHOP、R-CHOP 样）后复发/难治性疾病
  3. 复发时弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。 在进入研究之前必须对患者进行重新活检。 如果这对患者有害，如果有存档的肿瘤样本和首次诊断的区块，则可以让患者入组。
  4. 之前没有接受过硼替佐米治疗
  5. 可测量和/或可评估的疾病
  6. 复发时的任何 Ann Arbor 阶段和 IPI 组
  7. 根据 ECOG 量表，体能状态 < 2，除非由于淋巴瘤
  8. 无中枢神经系统 (CNS) 疾病（淋巴瘤累及脑膜和/或大脑）
  9. 足够的血液学计数：ANC > 1.5 x 109/L，Hgb > 9 g/dl（不依赖输血），血小板计数 > 75 x 109/L（不依赖输血），淋巴瘤骨髓受累导致的血细胞减少除外
  10. HIV 阴性、HCV 阴性、HBV 阴性或 HBcAb +、HBsAg -、HBs Ab+/- 且 HBV-DNA 阴性的患者（在这些患者中，拉米夫定预防是强制性的）
  11. 如果与淋巴瘤无关，则肝功能正常（ALP、AST、ALT、GGT、结合胆红素总量 < 2 x ULN）
  12. 肾功能正常（肌酐清除率 > 45 毫升/分钟）
  13. 心脏射血分数 > 50%（MUGA 扫描或超声心动图）
  14. 肺功能正常
  15. 没有活动性机会性感染
  16. 中枢神经系统的非周围神经病变或活动性神经非肿瘤性疾病
  17. 如果不是由于淋巴瘤和/或没有其他可能危及化疗治疗的危及生命的疾病，则在随机分组前 3 个月进行非大手术干预
  18. 除了目前正在治疗的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌或宫颈或乳房原位癌外，既往无淋巴瘤以外的恶性肿瘤 > 3 年
  19. 预期寿命 > 6 个月
  20. 没有妨碍理解试验概念或签署知情同意书的精神疾病
  21. 书面知情同意书

  22. 女性必须是：

    • 绝经后至少 1 年（必须至少 12 个月没有自然月经）
    • 手术绝育（进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术、输卵管结扎术，或因其他原因无法怀孕），
    • 戒酒（由研究者自行决定/根据当地法规），或
    • 如果性活跃，则采用高效的节育方法（例如，处方口服避孕药、避孕针剂、避孕贴片、宫内节育器、双重屏障方法（例如，避孕套、隔膜或宫颈帽，带有杀精泡沫、乳膏、或凝胶，男性伴侣绝育）在当地法规允许的情况下，在进入之前，并且必须同意在整个研究过程中继续使用相同的避孕方法。 他们还必须准备好在终止治疗后至少 12 个月内继续采取节育措施。
  23. 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验
  24. 男性必须同意在研究期间使用可接受的避孕方法（为他们自己或上面列出的女性伴侣）。 男性必须同意使用双重屏障避孕方法，并且在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 3 个月内不捐献精子。

排除标准：

  1. 淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 CD20 阴性、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤 g I-II-IIIa-IIIb、原发性纵隔淋巴瘤的诊断
  2. 年龄 > 65 岁
  3. 不适合大剂量化疗的患者
  4. 如果不是由于淋巴瘤，根据 ECOG 量表，体能状态 > 2
  5. 患者已知或怀疑对利妥昔单抗过敏或不耐受
  6. 患者在计划开始治疗前 4 周内接受过实验药物或使用过实验医疗器械。 如果不会干扰参与本研究，则允许同时参与非治疗研究。
  7. CNS 疾病（淋巴瘤累及脑膜和/或脑）
  8. 临床相关肝或肾功能不全的病史；显着的心脏、血管、肺、胃肠道、内分泌、神经、风湿、血液、精神或代谢紊乱
  9. 不受控制的糖尿病（如果接受抗糖尿病药物，受试者必须在首次服用研究药物前服用稳定剂量至少 3 个月
  10. 不受控制或严重的心血管疾病，包括入组后六个月内的心肌梗塞、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、有临床意义的心包疾病或心脏淀粉样变性
  11. 心脏射血分数 < 50%（MUGA 扫描或超声心动图）
  12. 肌酐清除率 < 45 毫升/分钟
  13. 存在主要神经系统疾病
  14. HIV 阳性、HCV 阳性、HBV 阳性，但 HBcAb +、HbsAg -、HBs Ab+/- 且 HBV-DNA 阴性的患者除外
  15. 活动性机会性感染
  16. 如果不是由于淋巴瘤和/或其他可能危及化疗治疗的危及生命的疾病，则在随机分组前 3 个月进行重大手术干预
  17. 过去 3 年内除淋巴瘤以外的既往恶性肿瘤，目前正在治疗的鳞状细胞和基底细胞皮肤癌或宫颈或乳房原位癌除外
  18. 预期寿命 < 6 个月
  19. 任何其他会妨碍参与研究或损害给予知情同意能力的并存的医学或心理状况。
  20. 如果是女性，则患者已怀孕或正在哺乳。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：R-DHAP
R-DHAP x 2，外周干细胞的再分期、动员和收获 + R-DHAP x 2，再分期与 PET 评估
药品：R-DHAP
  • 利妥昔单抗 375 mg/sqm iv 第 0 或 1 天
  • 顺铂 100 mg/sqm 第 1 天 6 小时输注
  • 阿糖胞苷 2000 mg/sqm，第 2 天和第 3 天静脉输注 3 小时
  • 第 1-4 天地塞米松 40 毫克
  • Pegfilgrastim 6 mg sc monodose 在化疗结束后 24 小时或 G-CSF 从第 5 天到动员过程中的干细胞收获（II o III 周期 R-DHAP）
  • 单采术前 24 小时静脉注射利妥昔单抗 375 mg/sqm 作为第二疗程期间的体内清除
实验性的：BR-DHAP
硼替佐米 + R-DHAP x 2，外周干细胞的再分期、动员和收获 + 硼替佐米 + R-DHAP x 2，再分期与 PET 评估
药品：R-DHAP
  • 利妥昔单抗 375 mg/sqm iv 第 0 或 1 天
  • 顺铂 100 mg/sqm 第 1 天 6 小时输注
  • 阿糖胞苷 2000 mg/sqm，第 2 天和第 3 天静脉输注 3 小时
  • 第 1-4 天地塞米松 40 毫克
  • Pegfilgrastim 6 mg sc monodose 在化疗结束后 24 小时或 G-CSF 从第 5 天到动员过程中的干细胞收获（II o III 周期 R-DHAP）
  • 单采术前 24 小时静脉注射利妥昔单抗 375 mg/sqm 作为第二疗程期间的体内清除
药品：BR-DHAP
  • 利妥昔单抗 375 mg/sqm iv 第 0 或 1 天
  • 硼替佐米 SC 1.5 mg/sqm 第 1 天、第 4 天
  • 顺铂 100 mg/sqm 第 1 天 6 小时输注
  • 阿糖胞苷 2000 mg/sqm，第 2 天和第 3 天静脉输注 3 小时
  • 第 1-4 天地塞米松 40 毫克
  • Pegfilgrastim 6 mg sc monodose 在化疗结束后 24 小时或 G-CSF 从第 5 天到动员过程中的干细胞收获（II o III 周期 R-DHAP）
  • 单采术前 24 小时静脉注射利妥昔单抗 375 mg/sqm 作为第二疗程期间的体内清除 化疗 R-DHAP 和 BR-DHAP 将每 28 天重复一次。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
完全缓解 (CR) 率
大体时间：诱导阶段结束时（6 个月）
根据 Cheson 2007 反应标准，通过 PET 扫描评估的 CR 比例
诱导阶段结束时（6 个月）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总缓解率 (ORR)
大体时间：诱导阶段结束时（6 个月）
根据 Cheson 2007 反应标准，诱导治疗结束时的 ORR 定义为完全反应 (CR) 或部分反应，通过 PET 扫描评估
诱导阶段结束时（6 个月）
总生存期（OS）
大体时间：36个月
OS 将被定义为随机化日期和任何原因导致的死亡日期之间的时间
36个月
以治疗相关不良事件 (AE)/严重不良事件 (SAE) 衡量安全性的患者人数
大体时间：12个月
治疗期间通过 CTCAE v.4 测量的 3 级或更高毒性的发生率
12个月
调动潜力
大体时间：6个月
收集的 CD34+ 干细胞数量/Kg
6个月
完成 ASCT 的患者人数
大体时间：12个月
成功完成 ASCT 的随机化患者比例
12个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fondazione Italiana Linfomi ONLUS

合作者

Janssen Pharmaceutica
Janssen-Cilag Ltd.
Centro di Riferimento per l'Epidemiologia e la Prev. Oncologica Piemonte

调查人员

  • 研究主任：Umberto Vitolo, MD、SC Ematologia 2-AO Città della Salute e della Sienza-Molinette

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年2月4日

初级完成 (实际的)

2019年3月12日

研究完成 (实际的)

2020年11月20日

研究注册日期

首次提交

2013年3月5日

首先提交符合 QC 标准的

2013年3月5日

首次发布 (估计)

2013年3月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年6月8日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年6月6日

最后验证

2022年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • FIL_VERAL12

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