Estudio aleatorizado de fase II con R-DHAP +/- bortezomib como terapia de inducción en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en recaída/refractarios elegibles para trasplante. BR-DHAP frente a R-DHAP. (FIL_VERAL12)

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-65
2. Enfermedad recidivante/refractaria después de recibir una línea de quimioinmunoterapia estándar (R-CHOP, GA-CHOP, similar a R-CHOP)
3. Linfoma difuso de células B grandes en recaída. El paciente debe someterse a una nueva biopsia antes de ingresar al estudio. Si esto es perjudicial para el paciente, se puede inscribir al paciente si se dispone de una muestra tumoral de archivo y un bloqueo desde el primer diagnóstico.
4. Sin tratamiento previo con bortezomib
5. Enfermedad medible y/o evaluable
6. Cualquier etapa de Ann Arbor y grupo IPI en la recaída
7. Estado funcional < 2 según la escala ECOG a menos que se deba a un linfoma
8. Sin enfermedad del Sistema Nervioso Central (SNC) (afectación meníngea y/o cerebral por linfoma)
9. Recuentos hematológicos adecuados: ANC > 1,5 x 109/L, Hgb > 9 g/dl (independiente de transfusión), Recuento de plaquetas > 75 x 109/L (independiente de transfusión), con excepción de citopenia por afectación de médula ósea por linfoma
10. HIV negativo, HCV negativo, HBV negativo o pacientes con HBcAb +, HBsAg -, HBs Ab+/- con HBV-DNA negativo (en estos pacientes la profilaxis con lamivudina es obligatoria)
11. Función hepática normal (ALP, AST, ALT, GGT, bilirrubina conjugada total < 2 x ULN) si no está relacionada con linfoma
12. Función renal normal (aclaramiento de creatinina > 45 ml/min)
13. Fracción de eyección cardíaca > 50% (escaneo MUGA o ecocardiografía)
14. Función pulmonar normal
15. Ausencia de infecciones oportunistas activas
16. Neuropatía no periférica o enfermedad neurológica activa no neoplásica del SNC
17. Intervención quirúrgica no mayor antes de los 3 meses de la aleatorización si no se debe a linfoma y/o ninguna otra enfermedad potencialmente mortal que pueda comprometer el tratamiento con quimioterapia
18. Enfermedad libre de neoplasias malignas previas distintas del linfoma durante > 3 años, con excepción del carcinoma de células escamosas y de células basales de piel o carcinoma in situ de cuello uterino o mama actualmente tratados
19. Esperanza de vida > 6 meses
20. Ninguna enfermedad psiquiátrica que impida comprender los conceptos del ensayo o firmar el consentimiento informado.
21. Consentimiento informado por escrito

22. Las mujeres deben ser:

    • posmenopáusica durante al menos 1 año (no debe haber tenido una menstruación natural durante al menos 12 meses)
    • quirúrgicamente estéril (haber tenido una histerectomía u ooforectomía bilateral, ligadura de trompas o ser incapaz de quedar embarazada),
    • abstinente (a discreción del investigador/según las regulaciones locales), o
    • si es sexualmente activa, estar practicando un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., anticonceptivos orales recetados, inyecciones anticonceptivas, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino, método de doble barrera (p. ej., condones, diafragma o capuchón cervical, con espuma espermicida, crema, o gel, esterilización de la pareja masculina) según lo permitan las reglamentaciones locales, antes del ingreso, y debe aceptar continuar usando el mismo método anticonceptivo durante todo el estudio. También deben estar preparados para continuar con las medidas de control de la natalidad durante al menos 12 meses después de finalizar el tratamiento.
23. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (beta-hCG) en suero u orina en el momento de la selección
24. Los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo aceptable (para ellos mismos o para sus parejas femeninas como se indica arriba) durante la duración del estudio. Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera y no donar esperma durante el estudio y durante 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt, linfoma no Hodgkin CD20 negativo, linfoma de células del manto, linfoma folicular g I-II-IIIa-IIIb, linfoma mediastínico primario
2. Edad > 65 años
3. Pacientes no elegibles para quimioterapia de dosis alta
4. Estado funcional > 2 según escala ECOG si no es por linfoma
5. El paciente tiene hipersensibilidad o intolerancia conocida o sospechada a Rituximab
6. El paciente ha recibido un fármaco experimental o ha utilizado un dispositivo médico experimental en las 4 semanas anteriores al inicio planificado del tratamiento. Se permite la participación simultánea en estudios sin tratamiento, siempre que no interfiera con la participación en este estudio.
7. Enfermedad del SNC (afectación meníngea y/o cerebral por linfoma)
8. Antecedentes de insuficiencia hepática o renal clínicamente relevante; Trastornos cardíacos, vasculares, pulmonares, gastrointestinales, endocrinos, neurológicos, reumatológicos, hematológicos, psiquiátricos o metabólicos significativos
9. Diabetes no controlada (si reciben agentes antidiabéticos, los sujetos deben tener una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
10. Enfermedad cardiovascular grave o no controlada, incluido infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o amiloidosis cardíaca
11. Fracción de eyección cardíaca < 50% (escaneo MUGA o ecocardiografía)
12. Aclaramiento de creatinina < 45 ml/min
13. Presencia de trastornos neurológicos importantes
14. Positividad para VIH, positividad para VHC, positividad para VHB con la excepción de pacientes con HBcAb +, HbsAg -, HBs Ab+/- con HBV-DNA negativo
15. Infección oportunista activa
16. Intervención de cirugía mayor antes de los 3 meses de la aleatorización si no se debe a un linfoma u otra enfermedad potencialmente mortal que pueda comprometer el tratamiento con quimioterapia
17. Neoplasias malignas previas distintas del linfoma en los últimos 3 años, con excepción del carcinoma de células escamosas y de células basales de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama actualmente tratados
18. Esperanza de vida < 6 meses
19. Cualquier otra condición médica o psicológica coexistente que impida la participación en el estudio o comprometa la capacidad de dar su consentimiento informado.
20. Si es mujer, la paciente está embarazada o amamantando.