Étude randomisée de phase II avec R-DHAP +/- bortézomib comme traitement d'induction chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant/réfractaire éligibles à la transplantation. BR-DHAP versus R-DHAP. (FIL_VERAL12)
6 juin 2022 mis à jour par: Fondazione Italiana Linfomi ONLUS
La probabilité d'obtenir une RC avec une chimiothérapie R chez les patients en échec d'un traitement de première ligne contenant du rituximab est assez faible, en particulier dans les cas avec un profil non GCB.
L'essai bioCORAL suggère que le sous-ensemble ABC a un résultat lamentable quel que soit le traitement d'induction.
Ainsi, on peut affirmer que l'ajout d'une nouvelle molécule au régime RDHAP pourrait être utile.
Le bortézomib apparaît comme le meilleur candidat dans ce contexte car les sous-types ABC expriment constitutivement NFkb, qui est la cible du bortézomib lui-même.
Les données de la littérature suggèrent une activité encourageante du R-chimio+ bortézomib dans les DLBCL non dérivés du GCB, bien que dans de petites séries.
Ainsi, l'ajout du bortézomib est ici justifié par la nécessité de contourner la résistance constitutionnelle à la chimiothérapie.
L'expérience publiée de l'association entre le bortézomib et la cytarabine est également encourageante avec une toxicité cumulative acceptable.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de dépistage de phase II prospectif, multicentrique, randomisé à deux bras34 chez de jeunes patients (18-65 ans) atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant/réfractaire au moment du diagnostic, éligibles à un traitement à haute dose.
Le but de l'étude est d'évaluer si l'ajout de Bortezomib au R-DHAP est plus prometteur que le R-DHAP standard, en tant que traitement d'induction avant une chimiothérapie à haute dose avec ASCT en ce qui concerne la réponse et la sécurité. Les patients seront randomisés lors de la première rechute entre : a) le traitement de sauvetage standard Rituximab en association à la DHAP tous les 28 jours (R-DHAP) pendant 4 cycles et b) Bortézomib en association au même régime (BR-DHAP). Dans les deux bras, le traitement d'induction est suivi d'une autogreffe de cellules souches ou, si indiqué, d'une allogreffe de cellules souches.
Un patient est considéré comme évaluable s'il est possible d'évaluer la réponse par TEP après 4 cycles ou, si un patient se retire de l'étude pour MP, avant la fin du traitement de l'étude.
Après avoir fourni un consentement éclairé écrit, les patients seront évalués pour leur éligibilité au cours d'une période de sélection de 21 jours. S'ils continuent de répondre aux critères d'éligibilité, ils seront randomisés pour recevoir la première dose de BR-DHAP ou de R-DHAP.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
108
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Alessandria, Italie, 15121
- A.O. SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo
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Ancona, Italie, 60100
- Clinica di ematologia AOU Umberto I Ospedali Riuniti
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Brescia, Italie, 25123
- ASST Spedali Civili di Brescia - Ematologia
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Cagliari, Italie, 09121
- Ospedale Businco - SC Ematologia e CTMO
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Genova, Italie, 16132
- Ematologia 1 Ospedale S. Martino
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Milano, Italie, 20133
- SC Ematologia - Trapianto di midollo osseo Fond. IRCCS Istituto Nazionale Tumori
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Novara, Italie, 28100
- SCDU Ematologia - Università del Piemonte Orientale
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Padova, Italie, 35128
- Ospedale S. Antonio
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Parma, Italie, 43100
- U.O. Complessa di Ematologia Ospedale di Parma
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Piacenza, Italie, 29121
- Ospedale Civile Guglielmo da Saliceto
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Ravenna, Italie, 48121
- Osp. S. Maria delle Croci
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Reggio Calabria, Italie, 89124
- Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli - Ematologia
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Reggio Emilia, Italie, 42123
- AO Arcispedale S.Maria Nuova Ematologia
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Rimini, Italie, 47923
- Osp. degli Infermi Divisione di Oncologia
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Roma, Italie, 00189
- A.O. Universitaria S. Andrea
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Terni, Italie, 05100
- SC Oncoematologia con autotrapianto AO Santa Maria
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Torino, Italie, 10126
- AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino - Ematologia Universitaria
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Torino, Italie, 10126
- AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino-SC Ematologia
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Udine, Italie, 33100
- Azienda Ospedaliero - Universitaria di Udine
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Forlì-Cesena
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Meldola, Forlì-Cesena, Italie, 47014
- Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori-Ematologia
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MI
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Milano, MI, Italie, 20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - SC Ematologia
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Milano
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Rozzano, Milano, Italie, 20089
- Clinica Humanitas
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Pordenone
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Aviano, Pordenone, Italie, 33081
- CRO Aviano
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Varese
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Gallarate, Varese, Italie
- ASST Valle Olona
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
14 ans à 61 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- 18-65 ans
- Maladie récidivante/réfractaire après avoir reçu une ligne de chimio-immunothérapie standard (R-CHOP, GA-CHOP, R-CHOP like)
- Lymphome diffus à grandes cellules B à la rechute. Le patient doit subir une nouvelle biopsie avant l'entrée dans l'étude. Si cela est nocif pour le patient, le patient peut être inscrit si un échantillon tumoral d'archives et un bloc du premier diagnostic sont disponibles.
- Aucun traitement antérieur par le bortézomib
- Maladie mesurable et/ou évaluable
- Tout stade d'Ann Arbor et groupe IPI à la rechute
- Indice de performance < 2 selon l'échelle ECOG sauf en cas de lymphome
- Aucune maladie du système nerveux central (SNC) (atteinte méningée et/ou cérébrale par un lymphome)
- Numérations hématologiques adéquates : ANC > 1,5 x 109/L, Hb > 9 g/dl (indépendante de la transfusion), numération plaquettaire > 75 x 109/L (indépendante de la transfusion), à l'exception de la cytopénie due à un lymphome impliquant une atteinte de la moelle osseuse
- Négativité VIH, négativité VHC, négativité VHB ou patients avec HBcAb +, HBsAg -, HBs Ac+/- avec négativité ADN-VHB (chez ces patients la prophylaxie à la lamivudine est obligatoire)
- Fonction hépatique normale (ALP, AST, ALT, GGT, bilirubine conjuguée totale < 2 x LSN) si non liée à un lymphome
- Fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 45 ml/min)
- Fraction d'éjection cardiaque > 50 % (scan MUGA ou échocardiographie)
- Fonction pulmonaire normale
- Absence d'infections opportunistes actives
- Neuropathie non périphérique ou maladie neurologique active non néoplasique du SNC
- Intervention chirurgicale non majeure avant 3 mois avant la randomisation si elle n'est pas due à un lymphome et/ou à aucune autre maladie mettant en jeu le pronostic vital pouvant compromettre le traitement par chimiothérapie
- Maladie exempte de tumeurs malignes antérieures autres que le lymphome depuis > 3 ans, à l'exception du carcinome épidermoïde et basocellulaire de la peau actuellement traité ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
- Espérance de vie > 6 mois
- Aucune maladie psychiatrique qui empêche de comprendre les concepts de l'essai ou de signer un consentement éclairé
- Consentement éclairé écrit
Les femmes doivent être :
- ménopausée depuis au moins 1 an (ne doit pas avoir eu de règles naturelles depuis au moins 12 mois)
- chirurgicalement stérile (avoir subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale, une ligature des trompes ou être autrement incapable de tomber enceinte),
- abstinent (à la discrétion de l'investigateur/selon les réglementations locales), ou
- si sexuellement actif, utilisez une méthode de contraception très efficace (p. ex., contraceptifs oraux sur ordonnance, injections contraceptives, patch contraceptif, dispositif intra-utérin, méthode à double barrière (p. ex., préservatifs, diaphragme ou cape cervicale, avec mousse spermicide, crème, ou gel, stérilisation du partenaire masculin) comme le permettent les réglementations locales, avant l'entrée, et doivent accepter de continuer à utiliser la même méthode de contraception tout au long de l'étude. Ils doivent également être prêts à poursuivre les mesures de contrôle des naissances pendant au moins 12 mois après la fin du traitement.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) lors du dépistage
- Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable (pour eux-mêmes ou leurs partenaires féminines comme indiqué ci-dessus) pendant la durée de l'étude. Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Diagnostic de lymphome lymphoblastique, lymphome de Burkitt, lymphome non hodgkinien CD20 négatif, lymphome à cellules du manteau, lymphome folliculaire g I-II-IIIa-IIIb, lymphome médiastinal primaire
- Âge > 65 ans
- Patients inéligibles à la chimiothérapie à haute dose
- Statut de performance > 2 selon l'échelle ECOG si non dû à un lymphome
- Le patient a une hypersensibilité ou une intolérance connue ou suspectée au Rituximab
- Le patient a reçu un médicament expérimental ou utilisé un dispositif médical expérimental dans les 4 semaines précédant le début prévu du traitement. La participation simultanée à des études sans traitement est autorisée, si cela n'interfère pas avec la participation à cette étude.
- Maladie du SNC (atteinte méningée et/ou cérébrale par un lymphome)
- Antécédents d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement pertinente ; troubles cardiaques, vasculaires, pulmonaires, gastro-intestinaux, endocriniens, neurologiques, rhumatologiques, hématologiques, psychiatriques ou métaboliques importants
- Diabète non contrôlé (si vous recevez des agents antidiabétiques, les sujets doivent recevoir une dose stable pendant au moins 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude
- Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou grave, y compris infarctus du myocarde dans les six mois suivant l'inscription, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, maladie péricardique cliniquement significative ou amylose cardiaque
- Fraction d'éjection cardiaque < 50 % (scan MUGA ou échocardiographie)
- Clairance de la créatinine < 45 ml/min
- Présence de troubles neurologiques majeurs
- Positivité VIH, VHC positive, VHB positive à l'exception des patients avec HBcAb +, HbsAg -, HBs Ac+/- avec HBV-ADN négatif
- Infection opportuniste active
- Intervention chirurgicale majeure avant 3 mois avant la randomisation si elle n'est pas due à un lymphome et/ou à une autre maladie menaçant le pronostic vital pouvant compromettre le traitement par chimiothérapie
- Antécédents de tumeurs malignes autres que le lymphome au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome épidermoïde et basocellulaire de la peau actuellement traité ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
- Espérance de vie < 6 mois
- Toute autre condition médicale ou psychologique coexistante qui empêcherait la participation à l'étude ou compromettrait la capacité de donner un consentement éclairé.
- S'il s'agit d'une femme, la patiente est enceinte ou allaite.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: R-DHAP
R-DHAP x 2, restadification, mobilisation et récolte de cellules souches périphériques + R-DHAP x 2, restadification avec évaluation TEP
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Expérimental: BR-DHAP
Bortezomib + R-DHAP x 2, restadification, mobilisation et récolte de cellules souches périphériques + Bortezomib + R-DHAP x 2, restadification avec évaluation TEP
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de réponse complète (RC)
Délai: A la fin de la phase d'induction (6 mois)
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Proportion de RC selon les critères de réponse de Cheson 2007, évaluée par PET scan
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A la fin de la phase d'induction (6 mois)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de réponse global (ORR)
Délai: A la fin de la phase d'induction (6 mois)
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L'ORR à la fin du traitement d'induction est défini comme une réponse complète (RC) ou une réponse partielle selon les critères de réponse de Cheson 2007, évalués par PET scan
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A la fin de la phase d'induction (6 mois)
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Survie globale (OS)
Délai: 36 mois
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La SG sera définie comme le temps entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause
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36 mois
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Nombre de patients présentant des événements indésirables (EI)/événements indésirables graves (EIG) liés au traitement comme mesure de sécurité
Délai: 12 mois
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Incidence de grade 3 ou supérieur Toxicité mesurée par CTCAE v.4 pendant le traitement
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12 mois
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Potentiel mobilisateur
Délai: 6 mois
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Quantité de cellules souches CD34+ collectées/Kg
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6 mois
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Nombre de patients ayant terminé l'ASCT
Délai: 12 mois
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Proportion de patients randomisés ayant terminé avec succès l'ASCT
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Umberto Vitolo, MD, SC Ematologia 2-AO Città della Salute e della Sienza-Molinette
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
4 février 2013
Achèvement primaire (Réel)
12 mars 2019
Achèvement de l'étude (Réel)
20 novembre 2020
Dates d'inscription aux études
Première soumission
5 mars 2013
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
5 mars 2013
Première publication (Estimation)
6 mars 2013
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
8 juin 2022
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
6 juin 2022
Dernière vérification
1 juin 2022
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- FIL_VERAL12
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