Studio randomizzato di fase II con R-DHAP +/- Bortezomib come terapia di induzione in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario (DLBCL) idonei al trapianto. BR-DHAP contro R-DHAP. (FIL_VERAL12)

Criterio di inclusione:

1. Età 18-65
2. Malattia recidivante/refrattaria dopo aver ricevuto una linea di chemioimmunoterapia standard (R-CHOP, GA-CHOP, R-CHOP like)
3. Linfoma diffuso a grandi cellule B alla recidiva. Il paziente deve essere sottoposto a nuova biopsia prima dell'ingresso nello studio. Se questo è dannoso per il paziente, il paziente può essere arruolato se sono disponibili campione di tumore archiviato e blocco dalla prima diagnosi.
4. Nessuna precedente terapia con Bortezomib
5. Malattia misurabile e/o valutabile
6. Qualsiasi stadio Ann Arbor e gruppo IPI alla ricaduta
7. Performance status < 2 secondo la scala ECOG a meno che non sia dovuto a linfoma
8. Nessuna malattia del sistema nervoso centrale (SNC) (interessamento meningeo e/o cerebrale da linfoma)
9. Conta ematologica adeguata: ANC > 1,5 x 109/L, Hgb > 9 g/dl (indipendente dalle trasfusioni), conta piastrinica > 75 x 109/L (indipendente dalle trasfusioni), ad eccezione della citopenia dovuta al coinvolgimento del midollo osseo da linfoma
10. Negatività HIV, negatività HCV, negatività HBV o pazienti con HBcAb+, HBsAg -, HBs Ab+/- con negatività HBV-DNA (in questi pazienti è obbligatoria la profilassi con lamivudina)
11. Funzionalità epatica normale (ALP, AST, ALT, GGT, bilirubina coniugata totale < 2 x ULN) se non correlata al linfoma
12. Funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 45 ml/min)
13. Frazione di eiezione cardiaca > 50% (MUGA scan o ecocardiografia)
14. Funzione polmonare normale
15. Assenza di infezioni opportunistiche attive
16. Neuropatia non periferica o malattia neurologica attiva non neoplastica del SNC
17. Intervento chirurgico non maggiore prima di 3 mesi dalla randomizzazione se non dovuto a linfoma e/o nessun'altra malattia pericolosa per la vita che possa compromettere il trattamento chemioterapico
18. Malattia priva di precedenti tumori maligni diversi dal linfoma per > 3 anni ad eccezione del carcinoma a cellule squamose e basocellulari attualmente trattato della pelle o del carcinoma in situ della cervice o della mammella
19. Aspettativa di vita > 6 mesi
20. Nessuna malattia psichiatrica che precluda la comprensione dei concetti del processo o la firma del consenso informato
21. Consenso informato scritto

22. Le donne devono essere:

    • postmenopausa da almeno 1 anno (non deve aver avuto mestruazioni naturali da almeno 12 mesi)
    • chirurgicamente sterile (ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale, legatura delle tube o altrimenti non è in grado di gravidanza),
    • astinente (a discrezione dello sperimentatore/secondo le normative locali), o
    • se sessualmente attivi, praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (p. es., contraccettivi orali prescritti, iniezioni contraccettive, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera (p. es., preservativi, diaframma o cappuccio cervicale, con schiuma spermicida, crema, o gel, sterilizzazione del partner maschile) come consentito dalle normative locali, prima dell'ingresso, e deve accettare di continuare a utilizzare lo stesso metodo contraccettivo per tutta la durata dello studio. Devono inoltre essere preparati a continuare le misure di controllo delle nascite per almeno 12 mesi dopo la fine del trattamento.
23. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su siero o urina beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) allo screening
24. Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (per se stessi o per le partner femminili come sopra elencato) per la durata dello studio. Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite a doppia barriera e di non donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di linfoma linfoblastico, linfoma di Burkitt, linfoma non Hodgkin CD20 negativo, linfoma mantellare, linfoma follicolare g I-II-IIIa-IIIb, linfoma mediastinico primitivo
2. Età > 65 anni
3. Pazienti non idonei alla chemioterapia ad alte dosi
4. Performance status > 2 secondo la scala ECOG se non dovuto a linfoma
5. Il paziente ha nota o sospetta ipersensibilità o intolleranza al Rituximab
6. Il paziente ha ricevuto un farmaco sperimentale o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio previsto del trattamento. È consentita la partecipazione concomitante a studi non terapeutici, se non interferisce con la partecipazione a questo studio.
7. Malattia del sistema nervoso centrale (interessamento meningeo e/o cerebrale da linfoma)
8. Storia di insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante; disturbi cardiaci, vascolari, polmonari, gastrointestinali, endocrini, neurologici, reumatologici, ematologici, psichiatrici o metabolici significativi
9. Diabete non controllato (se ricevono agenti antidiabetici, i soggetti devono assumere una dose stabile per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
10. Malattie cardiovascolari non controllate o gravi tra cui infarto del miocardio entro sei mesi dall'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, malattia pericardica clinicamente significativa o amiloidosi cardiaca
11. Frazione di eiezione cardiaca <50% (scansione MUGA o ecocardiografia)
12. Clearance della creatinina < 45 ml/min
13. Presenza di gravi disturbi neurologici
14. Positività HIV, positività HCV, positività HBV ad eccezione dei pazienti con HBcAb+, HbsAg-, HBsAb+/- con HBV-DNA negativi
15. Infezione opportunistica attiva
16. Intervento chirurgico maggiore prima di 3 mesi dalla randomizzazione se non dovuto a linfoma e/o altra malattia pericolosa per la vita che può compromettere il trattamento chemioterapico
17. Precedenti tumori maligni diversi dal linfoma negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare e a cellule squamose attualmente trattato della pelle o del carcinoma in situ della cervice o della mammella
18. Aspettativa di vita < 6 mesi
19. Qualsiasi altra condizione medica o psicologica coesistente che precluderebbe la partecipazione allo studio o comprometterebbe la capacità di fornire il consenso informato.
20. Se femmina, la paziente è incinta o sta allattando.