首次在健康志愿者和复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 患者中探索 GSK2618960 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 的人体研究

纳入标准：

健康志愿者

• 由负责任且经验丰富的医生确定为健康
• 签署知情同意书时年龄在 18 至 55 岁之间的男性。
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (AP) 和胆红素 <=1.5x 正常上限 (ULN)（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
• 使用 Fridericia (QTcF) < 450 毫秒 (msec) 校正的 QT 间期。
• 体重 >=50 公斤 (kg)、<=100 公斤且体重指数 (BMI) 在 19.0 - 29.9 公斤/平方米 (m^2)（含）范围内。
• 具有破伤风、白喉、百日咳、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种史的受试者（或同意在筛选时接种疫苗）。 具有当前流感疫苗接种史或同意在筛选时接受流感疫苗的受试者，如果研究剂量预计在流感季节（10 月至 4 月）导致 >75% RO。
• 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须同意使用其中一种避孕方法。 从研究的第一剂开始就必须遵循该标准。

多发性硬化症患者

• 适合由首席研究员根据他/她的总体评估确定。
• 根据 2010 年修订的麦当劳标准，必须确诊 RRMS。
• 必须有至少两次脱髓鞘临床发作史。
• 在筛选前的 12 个月内通过以下任一方式证明了临床或临床活动（这可能在接受疾病改善治疗时发生）：一次或多次记录的复发，或一次或多次记录的大脑或脊髓中的 Gd 增强病变，
• 筛选时扩展残疾状况量表 (EDSS) 得分 <=0。
• 签署知情同意书时年龄在 18 至 55 岁之间的男性或女性。
• 女性受试者符合以下条件参与：无生育潜力、接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存疑的女性将需要使用其中一种避孕方法，有生育潜力的女性应使用其中一种避孕方法。
• 男性受试者必须同意使用其中一种避孕方法。
• 具有破伤风、白喉、百日咳、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种史的受试者（或在筛选时同意接种疫苗的受试者）。 预计仅在流感季节（10 月至 4 月）期间参与研究，具有当前流感疫苗接种史或同意在筛选时接种流感疫苗的受试者。
• 体重 >=50 公斤。
• 在 ECG 上，QTcF 间期 <450 毫秒；或患有束支传导阻滞的受试者的 QTcF <480 毫秒。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制，以及授权发布和使用受保护的健康信息 (PHI)。

排除标准：

健康志愿者

• 筛选前 3 个月内乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。
• HIV 抗体检测呈阳性。
• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
• 研究前药物/酒精筛查呈阳性。
• 筛选后 6 个月内有吸烟史。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：男性平均每周摄入量 > 21 个单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（约 240 毫升 [mL]）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学物质。
• 在 7 天（或 14 天，如果药物是潜在的酶诱导剂）或 5 个半衰期（以哪个为准）内，无法避免使用处方药或非处方药，包括维生素、草药和膳食补充剂（包括圣约翰草）更长）在研究药物的第一次剂量之前，除非研究者和 GSK 医疗监督员认为药物不会干扰研究程序或损害受试者安全。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他显着过敏的历史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
• 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 根据研究者的判断，受试者具有显着的自杀风险。 严重自杀风险的证据可能包括过去 6 个月内的任何自杀行为史和/或过去 2 个月内 C-SSRS 的任何类型 4 或 5 的自杀意念。
• 既往有过敏反应和严重过敏反应史。
• 在筛选后 1 个月内接受活疫苗接种（不包括流感疫苗接种）或计划在研究期间接受活疫苗接种。

多发性硬化症患者

• 不能容忍或不愿意接受 MRI 扫描。
• 给予 Gd 造影剂的禁忌症，即对钆过敏的历史。
• 根据研究者的判断，受试者具有显着的自杀风险。 严重自杀风险的证据可能包括过去 6 个月内的任何自杀行为史和/或过去 2 个月内 C-SSRS 的任何类型 4 或 5 的自杀意念。
• 指示任何具有临床意义（由研究者确定）心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺、神经（MS 除外）、皮肤、精神病、肾脏和/或其他重大疾病或已知的药物敏感性会妨碍在研究过程中使用重组人源化抗体或全身性类固醇。
• 异常基线血液测试超过以下定义的任何限制：ALT 或天冬氨酸转氨酶 (AST) >1.5 x ULN，AP 和胆红素 >1.5X ULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35，则分离胆红素 >1.5x ULN 是可接受的%)，总白细胞计数 <2,500/立方毫米 (mm^3)，如果淋巴细胞计数低于正常下限 (LLN)，只有在 PI 和 GSK Medical Monitor 同意不引入额外的情况下才可能包括在内风险，血小板计数 < 95,000/mm3，肌酐 >2 x ULN，计算的肌酐清除率 <60 ml/min（根据 Cockcroft & Gault），筛选时，国际标准化比值 (INR) 大于正常参考范围的上限 (0.9 - 1.3).

仅当研究者和葛兰素史克医学监察员同意该发现不太可能引入额外的风险因素并且不会干扰研究时，才可以包括临床异常或实验室参数显着超出所研究人群的上述参考范围的受试者程序。

• 在给药后 30 天内使用甲泼尼龙或任何其他全身性类固醇治疗复发或其他情况。
• 在筛选前 6 周内使用 RRMS 的一线疾病改良疗法进行治疗，例如醋酸格拉替雷或 β-干扰素。
• 在过去 12 个月内或目前正在接受以下任何药物的治疗：环孢菌素、克拉屈滨、那他珠单抗 (Tysabri) 或其他单克隆抗体、鼠蛋白、T 细胞疫苗接种、血浆置换术、静脉内 (IV) 免疫球蛋白 G (IgG)、干细胞移植。
• 在过去 6 个月内接受过以下任何药物的治疗：芬戈莫德 (Gilenya)、甲氨蝶呤、米托蒽醌、硫唑嘌呤或其他小分子免疫抑制剂。
• 对扑热息痛、布洛芬、萘普生或其他非甾体类抗炎药不耐受的历史，这将排除在研究期间使用其中至少一种。
• 既往有过敏反应、严重过敏反应、产生中和抗体或对白蛋白或基于蛋白质的治疗剂过敏的病史，包括那他珠单抗 (Tysabri) 或任何其他单克隆抗体。
• 研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性结果。
• 与人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性一致的已知诊断或病史
• 有痴呆症或精神疾病证据的受试者，研究者认为这可能会妨碍他们充分理解和/或遵守研究要求和程序。 .
• 研究药物给药前 3 个月内献血（1 单位或更多）。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：

男性平均每周摄入量 >21 个单位，女性平均每周摄入量 >14 个单位。 一个单位相当于 8 克 (g) 酒精：半品脱（~240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。

• 在筛选前1个月接受过活疫苗接种（不包括流感疫苗接种）或计划在研究期间接受活疫苗接种的受试者。
• 吸烟者在临床单位期间无法戒烟。