Eine erste Humanstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von GSK2618960 bei gesunden Probanden und Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS)

Einschlusskriterien:

Gesunde Freiwillige

• Gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt festgestellt
• Männlich zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Alanin-Aminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin <= 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Korrigiertes QT-Intervall mit Fridericias (QTcF) < 450 Millisekunden (msec).
• Körpergewicht >=50 Kilogramm (kg), <=100 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19,0–29,9 kg/Quadratmeter (m^2) (einschließlich).
• Probanden mit Vorgeschichte des aktuellen Impfstatus für Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten, Masern, Mumps und Röteln (oder Zustimmung zur Impfung beim Screening). Probanden mit einem aktuellen Impfstatus in der Vorgeschichte für Influenza oder die zustimmen, einen Influenza-Impfstoff beim Screening zu erhalten, wenn die Studiendosierung voraussichtlich zu einer RO von >75 % während der Grippesaison (Oktober bis April) führen wird.
• Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen der Anwendung einer der Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Studiendosis eingehalten werden.

MS-Patienten

• Geeignet, wie vom Hauptprüfarzt auf der Grundlage seiner Gesamtbewertung festgestellt.
• Muss eine bestätigte Diagnose von RRMS gemäß den Überarbeitungen der McDonald-Kriterien von 2010 haben.
• Muss eine Vorgeschichte von mindestens zwei klinischen Episoden von Demyelinisierung haben.
• Klinische oder paraklinische Aktivität in den 12 Monaten vor dem Screening nachgewiesen haben (was während einer krankheitsmodifizierenden Therapie aufgetreten sein kann) durch entweder: einen oder mehrere dokumentierte Schübe ODER eine oder mehrere dokumentierte Gd-verstärkende Läsionen im Gehirn oder Rückenmark,
• Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Score <=0 beim Screening.
• Mann oder Frau zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Person ist wie folgt zur Teilnahme berechtigt: Nicht gebärfähige Frauen, Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT) und deren Menopausestatus zweifelhaft ist, müssen eine der Verhütungsmethoden anwenden, und Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine der Methoden angewendet haben die Verhütungsmethoden.
• Männliche Probanden müssen einer der Verhütungsmethoden zustimmen.
• Probanden mit Vorgeschichte des aktuellen Impfstatus für Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten, Masern, Mumps und Röteln (oder die einer Impfung beim Screening zustimmen). Probanden mit erwarteter Studienteilnahme nur während der Grippesaison (Oktober - April) mit Vorgeschichte des aktuellen Impfstatus für Influenza oder Zustimmung zum Erhalt eines Influenza-Impfstoffs beim Screening.
• Körpergewicht >=50 kg.
• Im EKG, QTcF-Intervall <450 ms; oder QTcF < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• In der Lage, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen sowie die Genehmigung der Freigabe und Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (PHI) umfasst.

Ausschlusskriterien:

Gesunde Freiwillige

• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Vorgeschichte des Rauchens innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 21 Einheiten für Männer. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 Milliliter [ml]) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 (25 ml) Maß Spirituose.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Unfähig, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK wird die Medikation die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen signifikanten Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Probanden, die nach Einschätzung des Ermittlers ein erhebliches Suizidrisiko darstellen. Hinweise auf ein ernstes Suizidrisiko können jegliches Suizidverhalten in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten und/oder Suizidgedanken vom Typ 4 oder 5 im C-SSRS in den letzten 2 Monaten umfassen.
• Vorgeschichte von Anaphylaxie und schweren allergischen Reaktionen.
• Erhalt einer Lebendimpfung innerhalb von 1 Monat nach dem Screening (ausgenommen Grippeimpfung) oder Plan, während der Studie eine Lebendimpfung zu erhalten.

MS-Patienten

• Intolerant oder nicht bereit, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen.
• Kontraindikationen für die Verabreichung von Gd-Kontrastmitteln, z. B. Allergie gegen Gadolinium in der Anamnese.
• Probanden, die nach Einschätzung des Ermittlers ein erhebliches Suizidrisiko darstellen. Hinweise auf ein ernstes Suizidrisiko können jegliches Suizidverhalten in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten und/oder Suizidgedanken vom Typ 4 oder 5 im C-SSRS in den letzten 2 Monaten umfassen.
• Anamnese oder Laborbefunde, die auf klinisch signifikante (wie vom Prüfarzt festgelegte) kardiale, endokrinologische, hämatologische, hepatische, immunologische, metabolische, urologische, pulmonale, neurologische (außer MS), dermatologische, psychiatrische, renale und/oder andere schwere Krankheit oder mit bekannter Arzneimittelempfindlichkeit, die die Verabreichung eines rekombinanten humanisierten Antikörpers oder die Verwendung systemischer Steroide im Verlauf der Studie ausschließen würde.
• Anormale Ausgangsblutwerte, die einen der unten definierten Grenzwerte überschreiten: ALT oder Aspartattransaminase (AST) >1,5 x ULN, AP und Bilirubin >1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin >1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin <35 ist %), Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen <2.500/Millimeterwürfel (mm^3), wenn die Lymphozytenzahl unter dem unteren Grenzwert des Normalwerts (LLN) liegt, möglicherweise nur aufgenommen, wenn PI und GSK Medical Monitor übereinstimmen, dass keine zusätzlichen Daten eingeführt werden Risiko, Thrombozytenzahl < 95.000/mm3, Kreatinin > 2 x ULN, berechnete Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (nach Cockcroft & Gault) beim Screening, International Normalized Ratio (INR) größer als Obergrenze des normalen Referenzbereichs (0,9 - 1.3).

Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die deutlich außerhalb des oben genannten Referenzbereichs für die untersuchte Population liegen, darf nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt und der medizinische Monitor von GlaxoSmithKline übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studie nicht beeinträchtigt Verfahren.

• Behandlung mit Methylprednisolon oder einem anderen systemischen Steroid bei einem Rückfall oder aus anderen Gründen innerhalb von 30 Tagen nach der Einnahme.
• Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Erstlinientherapien für RRMS, wie Glatirameracetat oder Beta-Interferone innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening.
• Behandlung innerhalb der letzten 12 Monate oder aktuell mit einem der folgenden Wirkstoffe: Cyclosporin, Cladribin, Natalizumab (Tysabri) oder andere monoklonale Antikörper, murines Protein, T-Zell-Impfung, Plasmapherese, intravenöses (IV) Immunglobulin G (IgG), Stammzellen Transplantation.
• Behandlung in den letzten 6 Monaten mit einem der folgenden Wirkstoffe: Fingolimod (Gilenya), Methotrexat, Mitoxantron, Azathioprin oder andere niedermolekulare Immunsuppressiva.
• Geschichte der Unverträglichkeit gegenüber Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, die die Verwendung von mindestens einem davon während der Studie ausschließen würden.
• Anaphylaxie in der Vorgeschichte, schwere allergische Reaktion, Bildung neutralisierender Antikörper oder Überempfindlichkeit gegen Albumin oder ein proteinbasiertes Therapeutikum, einschließlich Natalizumab (Tysabri) oder andere monoklonale Antikörper.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen- oder Hepatitis-C-Antikörper-Ergebnis vor der Studie.
• Bekannte Diagnose oder Anamnese, die mit einer Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) übereinstimmt
• Probanden mit Anzeichen von Demenz oder psychiatrischer Erkrankung, die sie nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich daran hindern, die Studienanforderungen und -verfahren vollständig zu verstehen und/oder einzuhalten. .
• Blutspende (1 Einheit oder mehr) innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung des Prüfpräparats.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:

Durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 (25 ml) Maß Spirituose.

• Probanden, die 1 Monat vor dem Screening Lebendimpfungen erhalten haben (ausgenommen Grippeimpfung) oder planen, während der Studie Lebendimpfungen zu erhalten.
• Raucher, die auf der klinischen Station nicht auf das Rauchen verzichten können.