En første gang i menneskelig studie som utforsker sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD) til GSK2618960 hos friske frivillige og pasienter med tilbakefallende remitterende multippel sklerose (RRMS)

Inklusjonskriterier:

Friske frivillige

• Sunn som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege
• Mann mellom 18 og 55 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (AP) og bilirubin <=1,5x øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Korrigert QT-intervall med Fridericias (QTcF) < 450 millisekunder (ms).
• Kroppsvekt >=50 kilogram (kg), <=100 kg og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 19,0 - 29,9 kg/kvadratmeter (m^2) (inklusive).
• Personer med tidligere vaksinasjonsstatus for stivkrampe, difteri, kikhoste, meslinger, kusma og røde hunder (eller samtykke til vaksinasjon ved screening). Personer med en historie med nåværende vaksinasjonsstatus for influensa eller som samtykker til å motta influensavaksine ved screening hvis studiedosering er spådd å resultere i >75 % RO i influensasesongen (oktober – april).
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en av prevensjonsmetodene. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for den første dosen av studien.

MS-pasienter

• Egnet som bestemt av hovedetterforskeren, basert på hans/hennes overordnede evaluering.
• Må ha en bekreftet diagnose av RRMS i henhold til 2010 revisjoner av McDonald Criteria..
• Må ha en historie med minst to kliniske episoder med demyelinisering.
• Har vist klinisk eller paraklinisk aktivitet i løpet av 12 måneder før screening (som kan ha oppstått under en sykdomsmodifiserende behandling) ved enten: Ett eller flere dokumenterte tilbakefall,ELLER en eller flere dokumenterte Gd-forsterkende lesjoner i hjernen eller ryggmargen,
• Expanded Disability Status Scale (EDSS) score <=0 ved screeningen.
• Mann eller kvinne mellom 18 og 55 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta som følger: Ikke-fertile kvinner, kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene og kvinner i fertil alder bør ha brukt en av prevensjonsmetodene.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en av prevensjonsmetodene.
• Personer med tidligere vaksinasjonsstatus for stivkrampe, difteri, kikhoste, meslinger, kusma og røde hunder (eller som samtykker til vaksinasjon ved screening). Forsøkspersoner med forventet studiedeltakelse kun i løpet av influensasesongen (oktober – april), med historie med nåværende vaksinasjonsstatus for influensa eller samtykke til å motta influensavaksine ved screening.
• Kroppsvekt >=50 kg.
• På EKG, QTcF-intervall <450 msek; eller QTcF <480 msek hos forsøkspersoner med grenblokk.
• I stand til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i samtykkeskjemaet, og godkjenning av utgivelse og bruk av beskyttet helseinformasjon (PHI).

Ekskluderingskriterier:

Friske Frivillige

• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• Anamnese med røyking innen 6 måneder etter screening.
• Historikk med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: Et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn. Én enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (~240 milliliter [ml]) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Kan ikke avstå fra bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis stoffet er en potensiell enzyminduserer) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er er lengre) før den første dosen av studiemedikamenter, med mindre etter oppfatningen av etterforskeren og GSK Medical Monitor vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere pasientsikkerheten.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponentene derav, eller en historie med stoff eller annen betydelig allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Forsøkspersoner, som etter etterforskerens vurdering utgjør en betydelig selvmordsrisiko. Bevis på alvorlig selvmordsrisiko kan inkludere enhver historie med selvmordsatferd de siste 6 månedene og/eller selvmordstanker av type 4 eller 5 på C-SSRS i løpet av de siste 2 månedene.
• Tidligere anafylaksi og alvorlig allergisk reaksjon.
• Mottak av levende vaksinasjon innen 1 måned etter screening (unntatt influensavaksinasjon) eller planlegger å motta levende vaksinasjon under studien.

MS-pasienter

• Intolerant eller uvillig til å gjennomgå MR-skanning.
• Kontraindikasjoner for administrering av Gd-kontrastmidler, dvs. historie med allergi mot gadolinium.
• Forsøkspersoner, som etter etterforskerens vurdering utgjør en betydelig selvmordsrisiko. Bevis på alvorlig selvmordsrisiko kan inkludere enhver historie med selvmordsatferd de siste 6 månedene og/eller selvmordstanker av type 4 eller 5 på C-SSRS i løpet av de siste 2 månedene.
• Anamnese med eller laboratoriefunn som indikerer noen klinisk signifikant (som bestemt av etterforskeren) hjerte, endokrinologisk, hematologisk, hepatisk, immunologisk, metabolsk, urologisk, lunge, nevrologisk (annet enn MS), dermatologisk, psykiatrisk, nyre og/eller annen alvorlig sykdom eller med kjent medikamentsensitivitet som vil utelukke administrering av et rekombinant humanisert antistoff eller bruk av systemiske steroider i løpet av studien.
• Unormale baseline blodprøver som overskrider noen av grensene definert nedenfor: ALAT eller aspartattransaminase (AST) >1,5 x ULN, AP og bilirubin >1,5X ULN (isolert bilirubin >1,5x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 %), totalt antall hvite blodlegemer <2500/millimeter terning (mm^3), hvis lymfocytttallet er mindre enn den nedre normalgrensen (LLN), kan det bare inkluderes hvis PI og GSK Medical Monitor er enige om at det ikke introduserer ytterligere risiko, antall blodplater < 95 000/mm3, kreatinin >2 x ULN, beregnet kreatininclearance <60 ml/min (per Cockcroft & Gault) ved screening, International Normalized Ratio (INR) større enn øvre grense for det normale referanseområdet (0,9 - 1.3).

Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre betydelig utenfor referanseområdet ovenfor for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren og GlaxoSmithKline Medical Monitor er enige om at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studien. prosedyrer.

• Behandling med metylprednisolon eller andre systemiske steroider, for tilbakefall eller på annen måte, innen 30 dager etter dosering.
• Behandling med førstelinje sykdomsmodifiserende terapier for RRMS, som glatirameracetat eller beta-interferoner innen 6 uker før screening.
• Behandling i løpet av de siste 12 månedene eller for tiden med noen av følgende midler: ciklosporin, kladribin, natalizumab (Tysabri) eller andre monoklonale antistoffer, murint protein, T-celle vaksinasjon, plasmaferese, intravenøs (IV) Immunoglobulin G (IgG), stamcelle transplantasjon.
• Behandling de siste 6 månedene med noen av følgende midler: Fingolimod (Gilenya), metotreksat, mitoksantron, azatioprin eller andre småmolekylære immundempende midler.
• Anamnese med intoleranse mot paracetamol, ibuprofen, naproxen eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler som vil utelukke bruk av minst én av disse under studien.
• Tidligere anafylaksi, alvorlig allergisk reaksjon, generering av nøytraliserende antistoffer eller overfølsomhet overfor albumin eller et proteinbasert terapeutisk middel, inkludert natalizumab (Tysabri) eller andre monoklonale antistoffer.
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat.
• Kjent diagnose eller historie i samsvar med positivitet med humant immunsviktvirus (HIV).
• Forsøkspersoner med tegn på demens eller psykiatrisk sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, sannsynligvis vil hindre dem fra en full forståelse av og/eller etterlevelse av studiekravene og prosedyrene. .
• Bloddonasjon (1 enhet eller mer) innen 3 måneder før administrasjon av undersøkelsesmedisin.
• Historie om vanlig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som:

Gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. Én enhet tilsvarer 8 gram (g) alkohol: en halvliter (~240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.

• Forsøkspersoner som har mottatt levende vaksinasjoner 1 måned før screening (unntatt influensavaksinasjon) eller planlegger å motta levende vaksinasjon i løpet av studien.
• Røykere som ikke kan avstå fra røyking mens de er på den kliniske enheten.