En första gång i mänsklig studie som utforskar säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) av GSK2618960 hos friska frivilliga och patienter med återfallande förlöpande multipel skleros (RRMS)

Inklusionskriterier:

Friska volontärer

• Frisk enligt beslut av en ansvarig och erfaren läkare
• Man mellan 18 och 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas (AP) och bilirubin <=1,5x övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Korrigerade QT-intervall med Fridericias (QTcF) < 450 millisekunder (ms).
• Kroppsvikt >=50 kilogram (kg), <=100 kg och body mass index (BMI) inom intervallet 19,0 - 29,9 kg/meter i kvadrat (m^2) (inklusive).
• Försökspersoner med tidigare vaccinationsstatus för stelkramp, difteri, pertussis, mässling, påssjuka och röda hund (eller samtycker till vaccination vid screening). Försökspersoner med tidigare vaccinationsstatus för influensa eller som samtycker till att få influensavaccin vid screening om studiedosering förutspås resultera i >75 % RO under influensasäsongen (oktober - april).
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första studiedosen.

MS-patienter

• Lämplig enligt bedömningen av huvudutredaren, baserat på hans/hennes övergripande utvärdering.
• Måste ha en bekräftad diagnos av RRMS enligt 2010 års revisioner av McDonald Criteria.
• Måste ha en historia av minst två kliniska episoder av demyelinisering.
• Har visat klinisk eller paraklinisk aktivitet under 12 månader före screening (vilket kan ha inträffat under en sjukdomsmodifierande behandling) genom antingen: Ett eller flera dokumenterade skov, ELLER en eller flera dokumenterade Gd-förstärkande lesioner i hjärnan eller ryggmärgen,
• Expanded Disability Status Scale (EDSS) poäng <=0 vid screeningen.
• Man eller kvinna mellan 18 och 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta enligt följande: Icke fertil ålder, kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna och kvinnor i fertil ålder borde ha använt en av preventivmetoderna.
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna.
• Försökspersoner med tidigare vaccinationsstatus för stelkramp, difteri, pertussis, mässling, påssjuka och röda hund (eller som samtycker till vaccination vid screening). Försökspersoner med förväntat deltagande i studien endast under influensasäsongen (oktober - april), med tidigare vaccinationsstatus för influensa eller samtycke till att få influensavaccin vid screening.
• Kroppsvikt >=50 kg.
• På EKG, QTcF-intervall <450 ms; eller QTcF <480 msek hos försökspersoner med grenblock.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret, och godkännande av utlämnande och användning av skyddad hälsoinformation (PHI).

Exklusions kriterier:

Friska volontärer

• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positiv Hepatit C-antikropp inom 3 månader efter screening.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Historik av rökning inom 6 månader efter screening.
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: Ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (~240 milliliter [ml]) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Det går inte att avstå från att använda receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som helst är längre) före den första dosen av studiemedicin, såvida inte enligt utredaren och GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan betydande allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Försökspersoner, som enligt utredarens bedömning utgör en betydande självmordsrisk. Bevis på allvarlig självmordsrisk kan inkludera någon historia av suicidalt beteende under de senaste 6 månaderna och/eller självmordstankar av typ 4 eller 5 på C-SSRS under de senaste 2 månaderna.
• Tidigare anafylaxi och svår allergisk reaktion.
• Mottagande av levande vaccination inom 1 månad efter screening (exklusive influensavaccination) eller planerar att få levande vaccination under studien.

MS-patienter

• Intolerant eller ovillig att genomgå MRT-skanning.
• Kontraindikationer för administrering av Gd-kontrastmedel, dvs. historia av allergi mot gadolinium.
• Försökspersoner, som enligt utredarens bedömning utgör en betydande självmordsrisk. Bevis på allvarlig självmordsrisk kan inkludera någon historia av suicidalt beteende under de senaste 6 månaderna och/eller självmordstankar av typ 4 eller 5 på C-SSRS under de senaste 2 månaderna.
• Historik av eller laboratoriefynd som tyder på någon kliniskt signifikant (enligt utredarens bedömning) hjärt-, endokrinologisk, hematologisk, hepatisk, immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonell, neurologisk (andra än MS), dermatologisk, psykiatrisk, renal och/eller annan allvarlig sjukdom eller med känd läkemedelskänslighet som skulle utesluta administrering av en rekombinant humaniserad antikropp eller användning av systemiska steroider under studiens gång.
• Onormala baslinjeblodprover som överskrider någon av gränserna definierade nedan: ALAT eller aspartattransaminas (AST) >1,5 x ULN, AP och bilirubin >1,5X ULN (isolerat bilirubin >1,5x ULN är acceptabelt om bilirubin är fraktionerat och direkt bilirubin <35 %), totalt antal vita blodkroppar <2 500/millimeter kub (mm^3), om antalet lymfocyter är mindre än den nedre normalgränsen (LLN), kanske endast inkluderas om PI och GSK Medical Monitor är överens om att det inte innebär ytterligare risk, trombocytantal < 95 000/mm3, kreatinin >2 x ULN, beräknat kreatininclearance <60 ml/min (per Cockcroft & Gault) vid screening, International Normalized Ratio (INR) större än den övre gränsen för det normala referensintervallet (0,9 - 1.3).

En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som ligger väsentligt utanför referensintervallet ovan för den studerade populationen får endast inkluderas om utredaren och GlaxoSmithKline Medical Monitor är överens om att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studien förfaranden.

• Behandling med metylprednisolon eller någon annan systemisk steroid, för återfall eller på annat sätt, inom 30 dagar efter dosering.
• Behandling med första linjens sjukdomsmodifierande terapier för RRMS, såsom glatirameracetat eller beta-interferoner inom 6 veckor före screening.
• Behandling under de senaste 12 månaderna eller för närvarande med något av följande medel: ciklosporin, kladribin, natalizumab (Tysabri) eller andra monoklonala antikroppar, murint protein, T-cellsvaccination, plasmaferes, intravenös (IV) Immunoglobulin G (IgG), stamcell transplantation.
• Behandling under de senaste 6 månaderna med något av följande medel: Fingolimod (Gilenya), metotrexat, mitoxantron, azatioprin eller andra immunsuppressiva medel med små molekyler.
• Historik med intolerans mot paracetamol, ibuprofen, naproxen eller andra icke-steroida antiinflammatoriska medel som skulle utesluta användning av minst en av dessa under studien.
• Tidigare anafylaxi, allvarlig allergisk reaktion, generering av neutraliserande antikroppar eller överkänslighet mot albumin eller ett proteinbaserat läkemedel, inklusive natalizumab (Tysabri) eller någon annan monoklonal antikropp.
• Ett positivt resultat för hepatit B-ytantigen eller positivt hepatit C-antikroppsresultat.
• Känd diagnos eller historia som överensstämmer med positivitet med humant immunbristvirus (HIV).
• Försökspersoner med tecken på demens eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, sannolikt hindrar dem från en fullständig förståelse för och/eller efterlevnad av studiens krav och procedurer. .
• Blodgivning (1 enhet eller mer) inom 3 månader före administrering av prövningsläkemedel.
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som:

Genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 gram (g) alkohol: en halv pint (~240 mL) öl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mått sprit.

• Försökspersoner som har fått levande vaccinationer 1 månad före screening (exklusive influensavaccination) eller planerar att få levande vaccination under studien.
• Rökare som inte kan avstå från rökning när de är på den kliniska enheten.