Una prima volta nello studio sull'uomo che esplora la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di GSK2618960 in volontari sani e pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS)

Criterio di inclusione:

Volontari sani

• Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto
• Maschio di età compresa tra i 18 e i 55 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
• Alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (AP) e bilirubina <=1,5x limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Intervallo QT corretto utilizzando Fridericia (QTcF) < 450 millisecondi (msec).
• Peso corporeo >=50 chilogrammi (kg), <=100 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19,0 e 29,9 kg/metro quadrato (m^2) (inclusi).
• Soggetti con anamnesi di attuale stato di vaccinazione per tetano, difterite, pertosse, morbillo, parotite e rosolia (o consenso alla vaccinazione allo screening). - Soggetti con storia di attuale stato di vaccinazione per l'influenza o che acconsentono a ricevere il vaccino antinfluenzale allo screening se si prevede che il dosaggio dello studio provochi un RO> 75% durante la stagione influenzale (ottobre - aprile).
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose di studio.

Pazienti con SM

• Idoneo come determinato dal Principal Investigator, sulla base della sua valutazione complessiva.
• Deve avere una diagnosi confermata di SMRR in base alle revisioni del 2010 ai criteri McDonald.
• Deve avere una storia di almeno due episodi clinici di demielinizzazione.
• Avere dimostrato attività clinica o paraclinica nei 12 mesi precedenti lo screening (che può essersi verificata durante una terapia modificante la malattia) da: Una o più recidive documentate, OPPURE una o più lesioni documentate che aumentano il Gd nel cervello o nel midollo spinale,
• Punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) <= 0 allo screening.
• Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 55 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare come segue: Non potenzialmente fertile, le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi e le donne in età fertile dovrebbero aver utilizzato uno dei i metodi contraccettivi.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi.
• Soggetti con anamnesi di attuale stato di vaccinazione per tetano, difterite, pertosse, morbillo, parotite e rosolia (o che acconsentono alla vaccinazione allo screening). Soggetti con prevista partecipazione allo studio solo durante la stagione influenzale (ottobre - aprile), con storia dell'attuale stato di vaccinazione per l'influenza o consenso a ricevere il vaccino antinfluenzale allo screening.
• Peso corporeo >=50 kg.
• All'ECG, intervallo QTcF <450 msec; o QTcF <480 msec in soggetti con blocco di branca.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e l'autorizzazione al rilascio e all'uso di informazioni sanitarie protette (PHI).

Criteri di esclusione:

Volontari sani

• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Storia del fumo entro 6 mesi dallo screening.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: un'assunzione settimanale media di> 21 unità per i maschi. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezza pinta (~240 ml [mL]) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci con o senza prescrizione medica, comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia significativa che, a parere dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Soggetti che, a giudizio dell'investigatore, presentano un significativo rischio di suicidio. La prova di grave rischio di suicidio può includere qualsiasi storia di comportamento suicidario negli ultimi 6 mesi e/o qualsiasi ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sul C-SSRS negli ultimi 2 mesi.
• Storia precedente di anafilassi e grave reazione allergica.
• Ricezione della vaccinazione dal vivo entro 1 mese dallo screening (esclusa la vaccinazione antinfluenzale) o piano per ricevere la vaccinazione dal vivo durante lo studio.

Pazienti con SM

• Intollerante, o riluttante, a sottoporsi a risonanza magnetica.
• Controindicazioni per la somministrazione di agenti di contrasto Gd, ad esempio anamnesi di allergia al gadolinio.
• Soggetti che, a giudizio dell'investigatore, presentano un significativo rischio di suicidio. La prova di grave rischio di suicidio può includere qualsiasi storia di comportamento suicidario negli ultimi 6 mesi e/o qualsiasi ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sul C-SSRS negli ultimi 2 mesi.
• Anamnesi o risultati di laboratorio indicativi di qualsiasi malattia cardiaca, endocrinologica, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica (diversa dalla SM) clinicamente significativa (come determinato dallo sperimentatore), dermatologica, psichiatrica, renale e/o altra malattia importante o di nota sensibilità al farmaco che precluderebbe la somministrazione di un anticorpo umanizzato ricombinante o l'uso di steroidi sistemici durante il corso dello studio.
• Esami ematici basali anomali che superano uno qualsiasi dei limiti definiti di seguito: ALT o aspartato transaminasi (AST) >1,5 volte l'ULN, AP e bilirubina >1,5 volte l'ULN (la bilirubina isolata >1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35 %), conta totale dei globuli bianchi <2.500/millimetro cubo (mm^3), se la conta dei linfociti è inferiore al limite inferiore della norma (LLN), può essere inclusa solo se PI e GSK Medical Monitor concordano che non introduce ulteriore rischio, conta piastrinica < 95.000/mm3, creatinina >2 x ULN, clearance della creatinina calcolata <60 ml/min (secondo Cockcroft & Gault) allo screening, rapporto internazionale normalizzato (INR) superiore al limite superiore del normale intervallo di riferimento (0,9 - 1.3).

Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio significativamente al di fuori dell'intervallo di riferimento di cui sopra per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore e il GlaxoSmithKline Medical Monitor concordano sul fatto che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con lo studio procedure.

• Trattamento con metilprednisolone o qualsiasi altro steroide sistemico, per una ricaduta o altro, entro 30 giorni dalla somministrazione.
• Trattamento con terapie modificanti la malattia di prima linea per SMRR, come glatiramer acetato o beta-interferoni entro 6 settimane prima dello screening.
• Trattamento negli ultimi 12 mesi o in corso con uno qualsiasi dei seguenti agenti: ciclosporina, cladribina, natalizumab (Tysabri) o altri anticorpi monoclonali, proteina murina, vaccinazione con cellule T, plasmaferesi, immunoglobulina G (IgG) per via endovenosa, cellule staminali trapianto.
• Trattamento negli ultimi 6 mesi con uno qualsiasi dei seguenti agenti: Fingolimod (Gilenya), metotrexato, mitoxantrone, azatioprina o altri immunosoppressori a piccole molecole.
• Storia di intolleranza a paracetamolo, ibuprofene, naprossene o altri agenti antinfiammatori non steroidei che precluderebbero l'uso di almeno uno di questi durante lo studio.
• Storia precedente di anafilassi, grave reazione allergica, generazione di anticorpi neutralizzanti o ipersensibilità all'albumina o a una terapia a base di proteine, incluso natalizumab (Tysabri) o qualsiasi altro anticorpo monoclonale.
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio.
• Diagnosi nota o storia coerente con positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Soggetti con evidenza di demenza o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe impedire loro di comprendere appieno e/o rispettare i requisiti e le procedure dello studio. .
• Donazione di sangue (1 unità o più) entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco sperimentale.
• Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

Assunzione media settimanale di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.

• - Soggetti che hanno ricevuto vaccinazioni vive 1 mese prima dello screening (esclusa la vaccinazione antinfluenzale) o pianificano di ricevere vaccinazioni vive durante lo studio.
• Fumatori impossibilitati ad astenersi dal fumare mentre si trovano nell'unità clinica.