Poprvé ve studii na lidech zkoumající bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) GSK2618960 u zdravých dobrovolníků a pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRMS)

Kritéria pro zařazení:

Zdraví dobrovolníci

• Zdravé, jak určí odpovědný a zkušený lékař
• Muž ve věku od 18 do 55 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (AP) a bilirubin <=1,5xhorní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Opravený interval QT pomocí Fridericia's (QTcF) < 450 milisekund (ms).
• Tělesná hmotnost >=50 kilogramů (kg), <=100 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19,0 - 29,9 kg/metr čtvereční (m^2) (včetně).
• Subjekty s anamnézou aktuálního stavu očkování proti tetanu, záškrtu, černému kašli, spalničkám, příušnicím a zarděnkám (nebo souhlas s očkováním při screeningu). Subjekty s anamnézou současného stavu očkování proti chřipce nebo osoby, které souhlasí s podáním vakcíny proti chřipce při screeningu, pokud se předpokládá, že studijní dávkování povede k >75% RO během chřipkové sezóny (říjen - duben).
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studie.

Pacienti s RS

• Vhodné, jak určí hlavní řešitel na základě jeho celkového hodnocení.
• Musí mít potvrzenou diagnózu RRMS podle revizí McDonald Criteria z roku 2010.
• Musí mít v anamnéze alespoň dvě klinické epizody demyelinizace.
• Prokázali klinickou nebo paraklinickou aktivitu během 12 měsíců před screeningem (která se mohla objevit během léčby modifikující onemocnění) buď: jedním nebo více zdokumentovanými relapsy, NEBO jednou nebo více zdokumentovanými lézemi zvyšujícími Gd v mozku nebo míše,
• Skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) <=0 při screeningu.
• Muž nebo žena ve věku od 18 do 55 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekt ženského pohlaví se může zúčastnit takto: Neplodné ženy, ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce a ženy ve fertilním věku by měly používat jednu z metody antikoncepce.
• Muži musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce.
• Subjekty s anamnézou současného stavu očkování proti tetanu, záškrtu, černému kašli, spalničkám, příušnicím a zarděnkám (nebo které souhlasí s očkováním při screeningu). Subjekty s očekávanou účastí ve studii pouze během chřipkové sezóny (říjen - duben), s anamnézou aktuálního stavu očkování proti chřipce nebo souhlasem s podáním vakcíny proti chřipce při screeningu.
• Tělesná hmotnost >=50 kg.
• Na EKG interval QTcF <450 msec; nebo QTcF <480 ms u subjektů s blokádou raménka.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu, a povolení k uvolnění a použití chráněných zdravotních informací (PHI).

Kritéria vyloučení:

Zdraví dobrovolníci

• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Anamnéza kouření do 6 měsíců od screeningu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: Průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl pinty (~240 mililitrů [ml]) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli ze studovaných medikací nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné významné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekty, které podle úsudku vyšetřovatele představují významné riziko sebevraždy. Důkazy o vážném riziku sebevraždy mohou zahrnovat jakoukoli anamnézu sebevražedného chování za posledních 6 měsíců a/nebo jakékoli sebevražedné myšlenky typu 4 nebo 5 na C-SSRS za poslední 2 měsíce.
• Předchozí anamnéza anafylaxe a závažné alergické reakce.
• Příjem živého očkování do 1 měsíce od screeningu (s výjimkou očkování proti chřipce) nebo plán získání živého očkování během studie.

Pacienti s RS

• Netolerantní nebo neochotní podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí.
• Kontraindikace podávání Gd-kontrastní látky, tj. anamnéza alergie na gadolinium.
• Subjekty, které podle úsudku vyšetřovatele představují významné riziko sebevraždy. Důkazy o vážném riziku sebevraždy mohou zahrnovat jakoukoli anamnézu sebevražedného chování za posledních 6 měsíců a/nebo jakékoli sebevražedné myšlenky typu 4 nebo 5 na C-SSRS za poslední 2 měsíce.
• Anamnéza nebo laboratorní nálezy svědčící pro jakékoli klinicky významné (jak určí zkoušející) srdeční, endokrinologické, hematologické, jaterní, imunologické, metabolické, urologické, plicní, neurologické (jiné než MS), dermatologické, psychiatrické, ledvinové a/nebo jiné závažné onemocnění nebo se známou citlivostí na léčivo, které by vylučovalo podávání rekombinantní humanizované protilátky nebo použití systémových steroidů v průběhu studie.
• Abnormální výchozí krevní testy přesahující kterýkoli z níže definovaných limitů: ALT nebo aspartáttransamináza (AST) >1,5 x ULN, AP a bilirubin >1,5X ULN (izolovaný bilirubin >1,5X ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionovaný a přímý bilirubin <35 %), celkový počet bílých krvinek <2 500/milimetr krychle (mm^3), pokud je počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálu (LLN), může být zahrnut pouze v případě, že PI a GSK Medical Monitor souhlasí s tím, že nezavádí další riziko, počet krevních destiček < 95 000/mm3, kreatinin >2 x ULN, vypočtená clearance kreatininu <60 ml/min (na Cockcrofta a Gaulta) při screeningu, International Normalized Ratio (INR) větší než horní hranice normálního referenčního rozmezí (0,9 - 1.3).

Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry výrazně mimo výše uvedené referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že se zkoušející a GlaxoSmithKline Medical Monitor dohodnou, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a nebude ovlivňovat studii. postupy.

• Léčba methylprednisolonem nebo jakýmkoliv jiným systémovým steroidem, pro relaps nebo jinak, do 30 dnů od podání.
• Léčba nemoce modifikujícími terapiemi první linie pro RRMS, jako je glatiramer acetát nebo beta-interferony během 6 týdnů před screeningem.
• Léčba během posledních 12 měsíců nebo v současnosti kterýmkoli z následujících látek: cyklosporin, kladribin, natalizumab (Tysabri) nebo jiné monoklonální protilátky, myší protein, očkování T-buňkami, plazmaferéza, intravenózní (IV) imunoglobulin G (IgG), kmenové buňky transplantace.
• Léčba v posledních 6 měsících některým z následujících přípravků: Fingolimod (Gilenya), metotrexát, mitoxantron, azathioprin nebo jiná imunosupresiva s malou molekulou.
• Anamnéza nesnášenlivosti paracetamolu, ibuprofenu, naproxenu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých látek, které by vylučovaly použití alespoň jednoho z nich během studie.
• Anafylaxe v anamnéze, závažná alergická reakce, tvorba neutralizačních protilátek nebo přecitlivělost na albumin nebo na proteinová léčiva, včetně natalizumabu (Tysabri) nebo jakékoli jiné monoklonální protilátky.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivních protilátek proti hepatitidě C před zahájením studie.
• Známá diagnóza nebo anamnéza v souladu s pozitivitou viru lidské imunodeficience (HIV).
• Subjekty s prokázanou demencí nebo psychiatrickým onemocněním, které jim podle názoru zkoušejícího pravděpodobně zabrání v plném pochopení a/nebo v souladu s požadavky a postupy studie. .
• Darování krve (1 jednotka nebo více) během 3 měsíců před podáním zkoumaného léku.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako:

Průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže nebo >14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitry (~240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.

• Subjekty, které dostaly živé očkování 1 měsíc před screeningem (s výjimkou očkování proti chřipce) nebo plánují podstoupit živé očkování během studie.
• Kuřáci, kteří se na klinické jednotce nemohou zdržet kouření.