Une première étude sur l'homme explorant l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de GSK2618960 chez des volontaires sains et des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR)

Critère d'intégration:

Volontaires en bonne santé

• Sain tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté
• Homme entre 18 et 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline (AP) et bilirubine <= 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Intervalle QT corrigé en utilisant Fridericia (QTcF) < 450 millisecondes (msec).
• Poids corporel >= 50 kilogrammes (kg), <= 100 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19,0 et 29,9 kg/mètre carré (m^2) (inclus).
• Sujets ayant des antécédents de statut vaccinal actuel pour le tétanos, la diphtérie, la coqueluche, la rougeole, les oreillons et la rubéole (ou consentant à la vaccination lors du dépistage). - Sujets ayant des antécédents de statut vaccinal actuel contre la grippe ou qui consentent à recevoir le vaccin antigrippal lors du dépistage s'il est prévu que le dosage de l'étude entraîne> 75 % de RO pendant la saison de la grippe (octobre - avril).
• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception. Ce critère doit être respecté dès la première dose d'étude.

Patients atteints de SEP

• Approprié tel que déterminé par le chercheur principal, sur la base de son évaluation globale.
• Doit avoir un diagnostic confirmé de SEP-RR selon les révisions de 2010 des critères McDonald.
• Doit avoir des antécédents d'au moins deux épisodes cliniques de démyélinisation.
• Avoir démontré une activité clinique ou paraclinique dans les 12 mois précédant le dépistage (qui peut avoir eu lieu pendant un traitement modificateur de la maladie) par : une ou plusieurs rechutes documentées, OU une ou plusieurs lésions documentées favorisant le Gd dans le cerveau ou la moelle épinière,
• Score EDSS (Expanded Disability Status Scale) <=0 lors du dépistage.
• Homme ou femme âgé de 18 à 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Un sujet féminin est éligible pour participer comme suit : les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception et les femmes en âge de procréer doivent avoir utilisé l'une des les méthodes de contraception.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception.
• Sujets ayant des antécédents de statut vaccinal actuel pour le tétanos, la diphtérie, la coqueluche, la rougeole, les oreillons et la rubéole (ou qui consentent à la vaccination lors du dépistage). - Sujets avec participation à l'étude prévue pendant la saison de la grippe (octobre - avril) uniquement, avec des antécédents de statut vaccinal actuel contre la grippe ou consentant à recevoir le vaccin antigrippal lors du dépistage.
• Poids corporel >=50 kg.
• À l'ECG, intervalle QTcF < 450 ms ; ou QTcF <480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement, et l'autorisation de la divulgation et de l'utilisation des informations de santé protégées (PHI).

Critère d'exclusion:

Volontaires en bonne santé

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Antécédents de tabagisme dans les 6 mois suivant le dépistage.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 21 unités pour les hommes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 millilitres [mL]) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la est plus long) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents de médicaments ou d'autres allergies importantes qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indiquent leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un risque suicidaire important. La preuve d'un risque suicidaire grave peut inclure tout antécédent de comportement suicidaire au cours des 6 derniers mois et/ou toute idée suicidaire de type 4 ou 5 sur le C-SSRS au cours des 2 derniers mois.
• Antécédents d'anaphylaxie et de réaction allergique grave.
• Recevoir une vaccination vivante dans le mois suivant le dépistage (à l'exclusion de la vaccination contre la grippe) ou prévoir de recevoir une vaccination vivante pendant l'étude.

Patients atteints de SEP

• Intolérance ou refus de subir une IRM.
• Contre-indications à l'administration d'agents de contraste Gd, c'est-à-dire antécédents d'allergie au gadolinium.
• Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un risque suicidaire important. La preuve d'un risque suicidaire grave peut inclure tout antécédent de comportement suicidaire au cours des 6 derniers mois et/ou toute idée suicidaire de type 4 ou 5 sur le C-SSRS au cours des 2 derniers mois.
• Antécédents ou résultats de laboratoire indiquant des signes cardiaques, endocrinologiques, hématologiques, hépatiques, immunologiques, métaboliques, urologiques, pulmonaires, neurologiques (autres que la SEP), dermatologiques, psychiatriques, rénaux et/ou autre maladie majeure ou de sensibilité médicamenteuse connue qui empêcherait l'administration d'un anticorps humanisé recombinant ou l'utilisation de stéroïdes systémiques au cours de l'étude.
• Tests sanguins de base anormaux dépassant l'une des limites définies ci-dessous : ALT ou aspartate transaminase (AST) > 1,5 x la LSN, AP et bilirubine > 1,5 X LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %), nombre total de globules blancs < 2 500/millimètre cube (mm^3), si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LLN), peut être inclus uniquement si PI et GSK Medical Monitor conviennent que cela n'introduit pas d'informations supplémentaires risque, numération plaquettaire < 95 000/mm3, créatinine > 2 x LSN, clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min (selon Cockcroft & Gault) lors du dépistage, rapport international normalisé (INR) supérieur à la limite supérieure de la plage de référence normale (0,9 - 1.3).

Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire significativement en dehors de la plage de référence ci-dessus pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur et le moniteur médical GlaxoSmithKline conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec l'étude procédures.

• Traitement par méthylprednisolone ou tout autre stéroïde systémique, pour une rechute ou autre, dans les 30 jours suivant l'administration.
• Traitement avec des traitements modificateurs de la maladie de première intention pour la SEP-RR, tels que l'acétate de glatiramère ou les interférons bêta dans les 6 semaines précédant le dépistage.
• Traitement au cours des 12 derniers mois ou actuellement avec l'un des agents suivants : cyclosporine, cladribine, natalizumab (Tysabri) ou autres anticorps monoclonaux, protéine murine, vaccination par lymphocytes T, plasmaphérèse, intraveineuse (IV) immunoglobuline G (IgG), cellule souche transplantation.
• Traitement au cours des 6 derniers mois avec l'un des agents suivants : fingolimod (Gilenya), méthotrexate, mitoxantrone, azathioprine ou d'autres immunosuppresseurs à petites molécules.
• Antécédents d'intolérance au paracétamol, à l'ibuprofène, au naproxène ou à d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens qui empêcheraient l'utilisation d'au moins l'un d'entre eux pendant l'étude.
• Antécédents d'anaphylaxie, de réaction allergique grave, de génération d'anticorps neutralisants ou d'hypersensibilité à l'albumine ou à un traitement à base de protéines, y compris le natalizumab (Tysabri) ou tout autre anticorps monoclonal.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C.
• Diagnostic connu ou antécédents compatibles avec la séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Sujets présentant des signes de démence ou de maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, sont susceptibles de les empêcher de bien comprendre et/ou de se conformer aux exigences et procédures de l'étude. .
• Don de sang (1 unité ou plus) dans les 3 mois précédant l'administration du médicament expérimental.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :

Apport hebdomadaire moyen > 21 unités pour les hommes ou > 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 grammes (g) d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.

• Sujets qui ont reçu des vaccins vivants 1 mois avant le dépistage (à l'exclusion de la vaccination contre la grippe) ou qui prévoient de recevoir des vaccins vivants pendant l'étude.
• Fumeurs incapables de s'abstenir de fumer pendant leur séjour à l'unité clinique.