Pela primeira vez em estudo humano explorando segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de GSK2618960 em voluntários saudáveis ​​e pacientes com esclerose múltipla remitente recidivante (EMRR)

Critério de inclusão:

voluntários saudáveis

• Saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente
• Homem entre 18 e 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (AP) e bilirrubina <=1,5xlimite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Intervalo QT corrigido usando Fridericia (QTcF) < 450 milissegundos (ms).
• Peso corporal >=50 kg (kg), <=100 kg e índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 19,0 - 29,9 kg/metro quadrado (m^2) (inclusive).
• Indivíduos com histórico de vacinação atual para tétano, difteria, coqueluche, sarampo, caxumba e rubéola (ou consentimento para vacinação na triagem). Indivíduos com histórico de status de vacinação atual para influenza ou que consentem em receber a vacina contra influenza na triagem se a dosagem do estudo resultar em >75% RO durante a temporada de gripe (outubro a abril).
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose do estudo.

Pacientes com EM

• Adequado conforme determinado pelo Pesquisador Principal, com base em sua avaliação geral.
• Deve ter um diagnóstico confirmado de EMRR de acordo com as revisões de 2010 dos Critérios de McDonald.
• Deve ter uma história de pelo menos dois episódios clínicos de desmielinização.
• Demonstraram atividade clínica ou paraclínica nos 12 meses anteriores à triagem (que pode ter ocorrido durante uma terapia modificadora da doença) por: Uma ou mais recaídas documentadas, OU uma ou mais lesões documentadas intensificadoras de Gd no cérebro ou na medula espinhal,
• Pontuação da Escala de Status de Incapacidade Expandida (EDSS) <=0 na triagem.
• Homem ou mulher entre 18 e 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar da seguinte forma: Sem potencial para engravidar, mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo estado de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos e mulheres com potencial para engravidar devem ter usado um dos os métodos contraceptivos.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos.
• Indivíduos com histórico de vacinação atual para tétano, difteria, coqueluche, sarampo, caxumba e rubéola (ou que consentem a vacinação na triagem). Indivíduos com participação esperada no estudo apenas durante a temporada de gripe (outubro a abril), com histórico de status de vacinação atual para influenza ou consentimento para receber a vacina contra influenza na triagem.
• Peso corporal >=50 kg.
• No ECG, intervalo QTcF <450 ms; ou QTcF <480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e autorização para a divulgação e uso de informações protegidas de saúde (PHI).

Critério de exclusão:

Voluntários Saudáveis

• Um antígeno de superfície de Hepatite B positivo pré-estudo ou resultado de anticorpo de Hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• História de tabagismo dentro de 6 meses após a triagem.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Uma ingestão semanal média de >21 unidades para homens. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 mililitros [mL]) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for é mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico da GSK, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outra alergia significativa que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indica sua participação.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• Sujeitos, que no julgamento do investigador, representam um risco significativo de suicídio. A evidência de risco grave de suicídio pode incluir qualquer história de comportamento suicida nos últimos 6 meses e/ou qualquer ideação suicida do tipo 4 ou 5 no C-SSRS nos últimos 2 meses.
• História prévia de anafilaxia e reação alérgica grave.
• Recebimento de vacinação viva dentro de 1 mês após a triagem (excluindo vacinação contra gripe) ou planeja receber vacinação viva durante o estudo.

Pacientes com EM

• Intolerante ou sem vontade de se submeter a exames de ressonância magnética.
• Contra-indicações para a administração de agentes de contraste Gd, ou seja, história de alergia ao gadolínio.
• Sujeitos, que no julgamento do investigador, representam um risco significativo de suicídio. A evidência de risco grave de suicídio pode incluir qualquer história de comportamento suicida nos últimos 6 meses e/ou qualquer ideação suicida do tipo 4 ou 5 no C-SSRS nos últimos 2 meses.
• História ou achados laboratoriais indicativos de qualquer doença cardíaca, endocrinológica, hematológica, hepática, imunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica (exceto EM), dermatológica, psiquiátrica, renal e/ou outra doença importante ou de sensibilidade conhecida a medicamentos que impeça a administração de um anticorpo humanizado recombinante ou o uso de esteróides sistêmicos durante o curso do estudo.
• Exames de sangue anormais que excedam qualquer um dos limites definidos abaixo: ALT ou aspartato transaminase (AST) >1,5 x LSN, FA e bilirrubina >1,5X LSN (bilirrubina isolada >1,5x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 %), contagem total de glóbulos brancos <2.500/milímetro cúbico (mm^3), se a contagem de linfócitos for inferior ao Limite Inferior do Normal (LLN), pode ser incluída apenas se PI e GSK Medical Monitor concordarem que não introduza risco, contagem de plaquetas < 95.000/mm3, creatinina >2 x LSN, depuração de creatinina calculada <60 ml/min (por Cockcroft & Gault) na triagem, Razão normalizada internacional (INR) maior que o limite superior da faixa de referência normal (0,9 - 1.3).

Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais significativamente fora do intervalo de referência acima para a população em estudo pode ser incluído somente se o investigador e o monitor médico da GlaxoSmithKline concordarem que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira no estudo procedimentos.

• Tratamento com metilprednisolona ou qualquer outro esteróide sistêmico, para recaída ou não, dentro de 30 dias após a administração.
• Tratamento com terapias modificadoras da doença de primeira linha para EMRR, como acetato de glatiramer ou beta-interferons dentro de 6 semanas antes da triagem.
• Tratamento nos últimos 12 meses ou atualmente com qualquer um dos seguintes agentes: ciclosporina, cladribina, natalizumabe (Tysabri) ou outros anticorpos monoclonais, proteína murina, vacinação com células T, plasmaférese, imunoglobulina G (IgG) intravenosa (IV), células-tronco transplantação.
• Tratamento nos últimos 6 meses com qualquer um dos seguintes agentes: fingolimod (Gilenya), metotrexato, mitoxantrona, azatioprina ou outros imunossupressores de moléculas pequenas.
• História de intolerância ao paracetamol, ibuprofeno, naproxeno ou outros agentes anti-inflamatórios não esteróides que impeçam o uso de pelo menos um deles durante o estudo.
• História prévia de anafilaxia, reação alérgica grave, geração de anticorpos neutralizantes ou hipersensibilidade à albumina ou a uma terapêutica baseada em proteínas, incluindo natalizumabe (Tysabri) ou qualquer outro anticorpo monoclonal.
• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou resultado positivo de anticorpo de hepatite C.
• Diagnóstico conhecido ou história consistente com positividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Indivíduos com evidência de demência ou doença psiquiátrica que, na opinião do Investigador, provavelmente os impedirá de compreender e/ou cumprir totalmente os requisitos e procedimentos do estudo. .
• Doação de sangue (1 unidade ou mais) dentro de 3 meses antes da administração do medicamento experimental.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como:

Ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (~240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.

• Indivíduos que receberam vacinas vivas 1 mês antes da triagem (excluindo vacinação contra gripe) ou planejam receber vacinação viva durante o estudo.
• Fumantes incapazes de se abster de fumar enquanto estiverem na unidade clínica.