Un primer estudio en humanos que explora la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de GSK2618960 en voluntarios sanos y pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR)

Criterios de inclusión:

voluntarios sanos

• Saludable según lo determinado por un médico responsable y con experiencia.
• Varón entre 18 y 55 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (AP) y bilirrubina <=1,5xlímite superior normal (LSN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%).
• Intervalo QT corregido utilizando Fridericia (QTcF) < 450 milisegundos (mseg).
• Peso corporal >=50 kilogramos (kg), <=100 kg e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19,0 - 29,9 kg/metro cuadrado (m^2) (inclusive).
• Sujetos con antecedentes de estado actual de vacunación contra el tétanos, la difteria, la tos ferina, el sarampión, las paperas y la rubéola (o consentimiento para la vacunación en la selección). Sujetos con antecedentes de estado actual de vacunación contra la influenza o que den su consentimiento para recibir la vacuna contra la influenza en la selección si se predice que la dosificación del estudio resultará en >75 % de RO durante la temporada de influenza (octubre - abril).
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de estudio.

Pacientes con EM

• Adecuado según lo determine el Investigador Principal, con base en su evaluación general.
• Debe tener un diagnóstico confirmado de RRMS de acuerdo con las revisiones de 2010 de los Criterios de McDonald.
• Debe tener antecedentes de al menos dos episodios clínicos de desmielinización.
• Haber demostrado actividad clínica o paraclínica en los 12 meses anteriores a la selección (que puede haber ocurrido durante una terapia modificadora de la enfermedad) ya sea por: Una o más recaídas documentadas, O una o más lesiones realzadas con Gd documentadas en el cerebro o la médula espinal,
• Puntuación de la escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) <=0 en la evaluación.
• Hombre o mujer entre 18 y 55 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Un sujeto femenino es elegible para participar de la siguiente manera: Las mujeres que no están en edad fértil, que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico está en duda deberán usar uno de los métodos anticonceptivos y las mujeres en edad fértil deberían haber usado uno de los métodos anticonceptivos.
• Los sujetos masculinos deben estar de acuerdo en usar uno de los métodos anticonceptivos.
• Sujetos con antecedentes de estado actual de vacunación contra el tétanos, la difteria, la tos ferina, el sarampión, las paperas y la rubéola (o que consientan en vacunarse en la selección). Sujetos con participación esperada en el estudio durante la temporada de influenza (octubre a abril) únicamente, con antecedentes de estado actual de vacunación contra la influenza o consentimiento para recibir la vacuna contra la influenza en la selección.
• Peso corporal >=50 kg.
• En ECG, intervalo QTcF <450 mseg; o QTcF <480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz de His.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento, y la autorización de divulgación y uso de información de salud protegida (PHI).

Criterio de exclusión:

Voluntarios Saludables

• Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Antecedentes de tabaquismo dentro de los 6 meses previos a la selección.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 mililitros [mL]) de cerveza, 1 vaso (125 mL) de vino o 1 medida (25 mL) de licor.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• No poder abstenerse del uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea es más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de medicamentos u otra alergia significativa que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Sujetos que, a juicio del investigador, presenten un riesgo significativo de suicidio. La evidencia de riesgo grave de suicidio puede incluir cualquier antecedente de conducta suicida en los últimos 6 meses y/o cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la C-SSRS en los últimos 2 meses.
• Historia previa de anafilaxia y reacción alérgica severa.
• Recibo de vacunación viva dentro de 1 mes de la selección (excluyendo la vacunación contra la gripe) o plan para recibir vacunación viva durante el estudio.

Pacientes con EM

• Intolerante o poco dispuesto a someterse a una resonancia magnética.
• Contraindicaciones para la administración de agentes de contraste de Gd, es decir, antecedentes de alergia al gadolinio.
• Sujetos que, a juicio del investigador, presenten un riesgo significativo de suicidio. La evidencia de riesgo grave de suicidio puede incluir cualquier antecedente de conducta suicida en los últimos 6 meses y/o cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la C-SSRS en los últimos 2 meses.
• Antecedentes o hallazgos de laboratorio indicativos de cualquier enfermedad cardiaca, endocrinológica, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica (que no sea EM), dermatológica, psiquiátrica, renal y/o otra enfermedad importante o de sensibilidad conocida a medicamentos que impediría la administración de un anticuerpo humanizado recombinante o el uso de esteroides sistémicos durante el curso del estudio.
• Análisis de sangre basales anormales que excedan cualquiera de los límites definidos a continuación: ALT o aspartato transaminasa (AST) >1,5 x ULN, AP y bilirrubina >1,5X ULN (la bilirrubina aislada >1,5x ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 %), recuento total de glóbulos blancos <2500/milímetro cúbico (mm^3), si el recuento de linfocitos es inferior al límite inferior normal (LLN), puede incluirse solo si PI y GSK Medical Monitor están de acuerdo en que no se introducen riesgo, recuento de plaquetas < 95.000/mm3, creatinina >2 x LSN, aclaramiento de creatinina calculado <60 ml/min (según Cockcroft & Gault) en la selección, índice internacional normalizado (INR) mayor que el límite superior del rango de referencia normal (0,9 - 1.3).

Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetros de laboratorio significativamente fuera del rango de referencia anterior para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador y el monitor médico de GlaxoSmithKline están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con el estudio. procedimientos.

• Tratamiento con metilprednisolona o cualquier otro esteroide sistémico, para una recaída o no, dentro de los 30 días posteriores a la dosificación.
• Tratamiento con terapias modificadoras de la enfermedad de primera línea para RRMS, como acetato de glatiramer o interferones beta dentro de las 6 semanas anteriores a la selección.
• Tratamiento en los últimos 12 meses o actualmente con cualquiera de los siguientes agentes: ciclosporina, cladribina, natalizumab (Tysabri) u otros anticuerpos monoclonales, proteína murina, vacunación de células T, plasmaféresis, inmunoglobulina G (IgG) intravenosa (IV), células madre trasplante.
• Tratamiento en los últimos 6 meses con cualquiera de los siguientes agentes: fingolimod (Gilenya), metotrexato, mitoxantrona, azatioprina u otros inmunosupresores de molécula pequeña.
• Antecedentes de intolerancia al paracetamol, ibuprofeno, naproxeno u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos que impedirían el uso de al menos uno de estos durante el estudio.
• Antecedentes de anafilaxia, reacción alérgica grave, generación de anticuerpos neutralizantes o hipersensibilidad a la albúmina o a un tratamiento basado en proteínas, incluido natalizumab (Tysabri) o cualquier otro anticuerpo monoclonal.
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C.
• Diagnóstico conocido o antecedentes compatibles con la positividad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Sujetos con evidencia de demencia o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del Investigador, es probable que les impida comprender completamente y/o cumplir con los requisitos y procedimientos del estudio. .
• Donación de sangre (1 unidad o más) dentro de los 3 meses anteriores a la administración del fármaco en investigación.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como:

Ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.

• Sujetos que hayan recibido vacunas vivas 1 mes antes de la selección (excluyendo la vacunación contra la gripe) o planeen recibir vacunas vivas durante el estudio.
• Fumadores que no pueden abstenerse de fumar mientras están en la unidad clínica.