Впервые в исследовании на людях изучали безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) GSK2618960 у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS)

Критерии включения:

Здоровые добровольцы

• Здоров, как определил ответственный и опытный врач
• Мужчина в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и билирубин <=1,5xверхней границы нормы (ВГН) (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Скорректированный интервал QT с использованием Fridericia (QTcF) <450 миллисекунд (мс).
• Масса тела >=50 кг, <=100 кг и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 19,0 - 29,9 кг/метр квадратный (м^2) (включительно).
• Субъекты с текущим статусом вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, кори, эпидемического паротита и краснухи в анамнезе (или согласие на вакцинацию при скрининге). Субъекты с текущим статусом вакцинации против гриппа в анамнезе или которые соглашаются на получение вакцины против гриппа при скрининге, если прогнозируется, что исследовательская доза приведет к > 75% RO в течение сезона гриппа (октябрь-апрель).
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции. Этот критерий необходимо соблюдать с момента первой дозы исследования.

Пациенты с рассеянным склерозом

• Подходит по решению главного исследователя на основе его/ее общей оценки.
• Должен иметь подтвержденный диагноз RRMS в соответствии с изменениями McDonald Criteria 2010 года.
• В анамнезе должно быть не менее двух клинических эпизодов демиелинизации.
• Продемонстрировали клиническую или параклиническую активность за 12 месяцев до скрининга (которая могла иметь место во время терапии, модифицирующей болезнь), либо: одним или несколькими подтвержденными рецидивами, ИЛИ одним или несколькими подтвержденными поражениями, усиливающими Gd, в головном или спинном мозге,
• Оценка по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) <=0 при скрининге.
• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Субъект женского пола имеет право участвовать следующим образом: женщины, не способные к деторождению, женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, а женщины детородного возраста должны использовать один из методы контрацепции.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции.
• Субъекты с текущим статусом вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, кори, эпидемического паротита и краснухи в анамнезе (или давшие согласие на вакцинацию при скрининге). Субъекты с ожидаемым участием в исследовании только в течение сезона гриппа (октябрь-апрель), с текущим статусом вакцинации против гриппа в анамнезе или согласием на получение вакцины против гриппа во время скрининга.
• Масса тела >=50 кг.
• На ЭКГ интервал QTcF <450 мс; или QTcF <480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия, а также разрешение на раскрытие и использование защищенной медицинской информации (PHI).

Критерий исключения:

Здоровые волонтеры

• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• История курения в течение 6 месяцев после скрининга.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как: среднее недельное потребление >21 единицы для мужчин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (~ 240 миллилитров [мл]) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) порция крепких напитков.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Неспособность воздержаться от приема рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя GSK, препарат не будет мешать процедурам исследования или угрожать безопасности субъекта.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или наличие в анамнезе лекарственной или другой выраженной аллергии, которая, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor, является противопоказанием для их участия.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, представляют значительный риск самоубийства. Доказательства серьезного суицидального риска могут включать любое суицидальное поведение в анамнезе за последние 6 месяцев и/или любые суицидальные мысли типа 4 или 5 по шкале C-SSRS за последние 2 месяца.
• Анафилаксия и тяжелая аллергическая реакция в анамнезе.
• Получение живой вакцины в течение 1 месяца после скрининга (за исключением вакцинации против гриппа) или план получения живой вакцины во время исследования.

Пациенты с рассеянным склерозом

• Нетерпимость или нежелание проходить МРТ.
• Противопоказания для введения Gd-контрастных веществ, т.е. аллергия на гадолиний в анамнезе.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, представляют значительный риск самоубийства. Доказательства серьезного суицидального риска могут включать любое суицидальное поведение в анамнезе за последние 6 месяцев и/или любые суицидальные мысли типа 4 или 5 по шкале C-SSRS за последние 2 месяца.
• Анамнез или лабораторные данные, указывающие на любые клинически значимые (по определению исследователя) сердечные, эндокринологические, гематологические, печеночные, иммунологические, метаболические, урологические, легочные, неврологические (кроме РС), дерматологические, психиатрические, почечные и/или другое серьезное заболевание или известная лекарственная чувствительность, которые исключают введение рекомбинантного гуманизированного антитела или использование системных стероидов в ходе исследования.
• Отклонения от нормы исходных анализов крови, превышающие любой из пределов, определенных ниже: АЛТ или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 1,5 х ВГН, АП и билирубин > 1,5 х ВГН (выделенный билирубин > 1,5 х ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35). %), общее количество лейкоцитов <2500/мм куб (мм^3), если количество лимфоцитов ниже нижнего предела нормы (LLN), может быть включено только в том случае, если PI и GSK Medical Monitor согласны с тем, что не вводятся дополнительные риск, количество тромбоцитов < 95 000/мм3, креатинин > 2 x ULN, расчетный клиренс креатинина < 60 мл/мин (по Кокрофту и Голту) при скрининге, международное нормализованное отношение (МНО) выше верхней границы нормального референтного диапазона (0,9 - 1.3).

Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, значительно выходящим за пределы вышеуказанного референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь и медицинский монитор GlaxoSmithKline согласны с тем, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не помешает исследованию. процедуры.

• Лечение метилпреднизолоном или любым другим системным стероидом при рецидиве или по другим причинам в течение 30 дней после приема.
• Лечение препаратами первой линии, модифицирующими течение РРРС, такими как глатирамера ацетат или бета-интерфероны, в течение 6 недель до скрининга.
• Лечение в течение последних 12 месяцев или в настоящее время любым из следующих препаратов: циклоспорин, кладрибин, натализумаб (тизабри) или другие моноклональные антитела, мышиный белок, Т-клеточная вакцинация, плазмаферез, внутривенный (в/в) иммуноглобулин G (IgG), стволовые клетки трансплантация.
• Лечение в течение последних 6 месяцев любым из следующих препаратов: финголимод (Gilenia), метотрексат, митоксантрон, азатиоприн или другие низкомолекулярные иммунодепрессанты.
• Наличие в анамнезе непереносимости парацетамола, ибупрофена, напроксена или других нестероидных противовоспалительных средств, что исключает использование хотя бы одного из них во время исследования.
• Анафилаксия в анамнезе, тяжелая аллергическая реакция, выработка нейтрализующих антител или гиперчувствительность к альбумину или белковому терапевтическому средству, включая натализумаб (Tysabri) или любое другое моноклональное антитело.
• Положительный результат перед исследованием на поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на антитела к гепатиту С.
• Известный диагноз или история болезни, согласующаяся с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Субъекты с признаками деменции или психического заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать им в полном понимании и/или соблюдении требований и процедур исследования. .
• Сдача крови (1 единица и более) в течение 3 месяцев до введения исследуемого препарата.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как:

Среднее еженедельное потребление > 21 единиц для мужчин или > 14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (~ 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.

• Субъекты, получившие живые вакцины за 1 месяц до скрининга (за исключением вакцинации против гриппа) или планирующие получить живую вакцинацию во время исследования.
• Курильщики, неспособные воздержаться от курения во время пребывания в клиническом отделении.