A GSK2618960 biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikáját (PK) és farmakodinamikáját (PD) vizsgáló humán tanulmányban először egészséges önkénteseken és relapszusos remittáló szklerózis multiplexben (RRMS) szenvedő betegeken.

Bevételi kritériumok:

Egészséges önkéntesek

• Felelős és tapasztalt orvos által meghatározott egészséges
• Férfi 18 és 55 év közötti, a beleegyezés aláírásakor.
• Alanin aminotranszferáz (ALT), alkalikus foszfatáz (AP) és bilirubin <=1,5x a normál felső határa (ULN) (izolált bilirubin > 1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a direkt bilirubin <35%).
• Fridericia-féle (QTcF) korrigált QT-intervallum < 450 milliszekundum (msec).
• Testtömeg >=50 kg (kg), <=100 kg és testtömeg-index (BMI) a 19,0–29,9 kg/m²/m2 tartományban (beleértve).
• Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében a tetanusz, diftéria, pertussis, kanyaró, mumpsz és rubeola elleni oltás jelenlegi állapota szerepel (vagy a szűréskor beleegyezett a vakcinázásba). Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében az influenza elleni védőoltás jelenlegi állapota szerepel, vagy akik beleegyeznek abba, hogy influenza elleni védőoltást kapjanak a szűrés során, ha a vizsgálati adagolás az előrejelzések szerint >75%-os RO-t eredményez az influenza szezonban (október-április).
• A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlási módszerek valamelyikének használatába. Ezt a kritériumot az első vizsgálati adagtól kezdve követni kell.

MS betegek

• Alkalmas, ahogy azt a kutatóvezető határozta meg, átfogó értékelése alapján.
• Megerősített RRMS-diagnózissal kell rendelkeznie a McDonald-kritériumok 2010-es felülvizsgálatai szerint.
• Legalább két klinikai demyelinizációs epizóddal kell rendelkeznie.
• Klinikai vagy paraklinikai aktivitást mutattak a szűrést megelőző 12 hónapban (amely betegségmódosító terápia során fordulhatott elő): egy vagy több dokumentált relapszus, VAGY egy vagy több dokumentált Gd-fokozó lézió az agyban vagy a gerincvelőben,
• A kiterjesztett rokkantsági állapot skála (EDSS) pontszáma <=0 a szűréskor.
• Férfi vagy nő 18 és 55 év közötti, a beleegyezés aláírásakor.
• Egy női alany az alábbiak szerint jogosult a részvételre: Nem fogamzóképes, hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek menopauza állapota kétséges, fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, a fogamzóképes nőknek pedig a fogamzásgátló módszereket.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlási módszerek valamelyikének használatába.
• Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében a tetanusz, diftéria, pertussis, kanyaró, mumpsz és rubeola elleni védőoltás jelenlegi állapota szerepel (vagy akik a szűréskor beleegyeznek a védőoltásba). Azok az alanyok, akiknek várhatóan csak az influenza-szezonban (október-április) vesznek részt a vizsgálatban, és akiknek az előzményei vannak az influenza elleni védőoltásban, vagy beleegyeztek abba, hogy a szűréskor influenza elleni védőoltást kapjanak.
• Testtömeg >=50 kg.
• EKG-n a QTcF intervallum <450 msec; vagy QTcF <480 msec köteg elágazás blokádban szenvedő alanyoknál.
• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását, valamint a védett egészségügyi információk (PHI) kiadásának és felhasználásának engedélyezését.

Kizárási kritériumok:

Egészséges önkéntesek

• Pozitív a vizsgálat előtti Hepatitis B felületi antigén vagy pozitív Hepatitis C antitest eredménye a szűrést követő 3 hónapon belül.
• Pozitív HIV antitest teszt.
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség, vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességek (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével).
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés.
• Dohányzás a kórtörténetben a szűrést követő 6 hónapon belül.
• Rendszeres alkoholfogyasztás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 6 hónapon belül, a következőképpen definiálva: A férfiak átlagos heti bevitele >21 egység. Egy egység 8 g alkoholnak felel meg: fél korsó (~240 milliliter [mL]) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) adag szeszesital.
• Az alany részt vett egy klinikai vizsgálatban, és a jelenlegi vizsgálatban az első adagolási napot megelőzően a következő időtartamon belül kapott vizsgálati készítményt: 30 nap, 5 felezési idő vagy kétszerese a vizsgált készítmény biológiai hatásának ( amelyik hosszabb).
• Több mint négy új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• Nem tud tartózkodni a vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek használatától, beleértve a vitaminokat, gyógynövényeket és étrend-kiegészítőket (beleértve az orbáncfüvet is) 7 napon (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enziminduktor) vagy 5 felezési időn belül (amelyiktől függően) hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, kivéve, ha a Vizsgáló és a GSK Medical Monitor véleménye szerint a gyógyszer nem zavarja a vizsgálati eljárásokat és nem veszélyezteti az alany biztonságát.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében vagy gyógyszeres vagy egyéb jelentős allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.
• Ha a vizsgálatban való részvétel 500 ml-t meghaladó mennyiségű vért vagy vérkészítményt eredményezne 56 napon belül.
• Azok az alanyok, akik a nyomozó megítélése szerint jelentős öngyilkossági kockázatot jelentenek. A súlyos öngyilkossági kockázat bizonyítéka lehet az elmúlt 6 hónapban bármilyen öngyilkossági magatartás és/vagy a C-SSRS-en szereplő 4-es vagy 5-ös típusú öngyilkossági gondolat az elmúlt 2 hónapban.
• Korábbi anafilaxiás sokk és súlyos allergiás reakció.
• Élő oltás átvétele a szűrést követő 1 hónapon belül (kivéve az influenza elleni védőoltást), vagy a vizsgálat ideje alatt élő oltás beadását tervezi.

MS betegek

• Intoleráns, vagy nem hajlandó MRI-vizsgálatra.
• A Gd-kontraszt szerek alkalmazásának ellenjavallatai, azaz a gadolíniumra való allergia anamnézisében.
• Azok az alanyok, akik a nyomozó megítélése szerint jelentős öngyilkossági kockázatot jelentenek. A súlyos öngyilkossági kockázat bizonyítéka lehet az elmúlt 6 hónapban bármilyen öngyilkossági magatartás és/vagy a C-SSRS-en szereplő 4-es vagy 5-ös típusú öngyilkossági gondolat az elmúlt 2 hónapban.
• Klinikailag jelentős (a vizsgáló által meghatározott) szív-, endokrinológiai, hematológiai, máj-, immunológiai, metabolikus, urológiai, tüdő-, neurológiai (az SM kivételével), bőrgyógyászati, pszichiátriai, vese- és/vagy klinikailag jelentős (a vizsgáló által meghatározott) kórtörténet vagy laboratóriumi lelet. más súlyos betegség vagy ismert gyógyszerérzékenység, amely kizárná rekombináns humanizált ellenanyag beadását vagy szisztémás szteroidok alkalmazását a vizsgálat során.
• Az alábbiakban meghatározott határértékek bármelyikét meghaladó kóros kiindulási vérvizsgálatok: ALT vagy aszpartát-transzamináz (AST) >1,5-szerese a ULN-nek, AP és bilirubin >1,5-szerese a normálérték felső határának (az izolált bilirubin >1,5-szerese a normálérték felső határának feletti értéke elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a direkt bilirubin <35 %), teljes fehérvérsejtszám <2500/milliméter kocka (mm^3), ha a limfocitaszám kisebb, mint a normál alsó határa (LLN), csak akkor szerepelhet, ha a PI és a GSK Medical Monitor megegyezik, hogy nem vezet be további kockázat, thrombocytaszám < 95 000/mm3, kreatinin > 2 x ULN, számított kreatinin clearance <60 ml/perc (Cockcroft és Gault) a szűréskor, a nemzetközi normalizált arány (INR) nagyobb, mint a normál referencia tartomány felső határa (0,9 - 1.3).

Az a vizsgálati alany, akinek klinikai eltérése vagy laboratóriumi paraméterei jelentősen kívül esnek a vizsgált populáció fenti referenciatartományán, csak akkor vehetők fel, ha a vizsgáló és a GlaxoSmithKline Medical Monitor egyetért abban, hogy a lelet valószínűleg nem vezet további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálatot. eljárások.

• Kezelés metilprednizolonnal vagy bármely más szisztémás szteroiddal relapszus esetén vagy más módon, az adagolást követő 30 napon belül.
• Kezelés első vonalbeli betegségmódosító terápiákkal az RRMS-re, például glatiramer-acetáttal vagy béta-interferonokkal a szűrést megelőző 6 héten belül.
• Kezelés az elmúlt 12 hónapban vagy jelenleg a következő szerek bármelyikével: ciklosporin, kladribin, natalizumab (Tysabri) vagy más monoklonális antitestek, egérfehérje, T-sejt vakcináció, plazmaferézis, intravénás (IV) Immunglobulin G (IgG), őssejt átültetés.
• Kezelés az elmúlt 6 hónapban a következő szerek bármelyikével: Fingolimod (Gilenya), metotrexát, mitoxantron, azatioprin vagy más kis molekulájú immunszuppresszánsok.
• A paracetamol, ibuprofen, naproxen vagy más nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek kórtörténetében szereplő intolerancia, amely kizárná ezek közül legalább az egyik alkalmazását a vizsgálat során.
• Korábban előfordult anafilaxiás sokk, súlyos allergiás reakció, semlegesítő antitestek képződése, vagy túlérzékenység albuminnal vagy fehérje alapú gyógyszerrel, beleértve a natalizumabot (Tysabri) vagy bármely más monoklonális antitestet.
• Pozitív a vizsgálat előtti hepatitis B felületi antigén vagy pozitív hepatitis C antitest eredménye.
• Ismert diagnózis vagy anamnézis, amely összhangban áll a humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitivitásával
• Olyan alanyok, akiknél demenciára vagy pszichiátriai betegségre utaló jelek mutatkoznak, amelyek a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg megakadályozzák őket abban, hogy teljes mértékben megértsék és/vagy megfeleljenek a vizsgálati követelményeknek és eljárásoknak. .
• Véradás (1 egység vagy több) a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 3 hónapon belül.
• Rendszeres alkoholfogyasztás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 6 hónapon belül, a következőképpen definiálva:

Az átlagos heti bevitel >21 egység férfiaknál vagy >14 egység nőknél. Egy egység 8 gramm (g) alkoholnak felel meg: fél korsó (~240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) adag szeszesital.

• Azok az alanyok, akik 1 hónappal a szűrés előtt élő oltást kaptak (kivéve az influenza elleni védőoltást), vagy élő oltást terveznek a vizsgálat során.
• Dohányzók, akik nem tudnak tartózkodni a dohányzástól a klinikai osztályon.