Een eerste keer in een onderzoek bij mensen naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van GSK2618960 bij gezonde vrijwilligers en patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS)

Inclusiecriteria:

Gezonde vrijwilligers

• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts
• Man tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase (AP) en bilirubine <=1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's (QTcF) < 450 milliseconden (msec).
• Lichaamsgewicht >=50 kilogram (kg), <=100 kg en body mass index (BMI) binnen het bereik van 19,0 - 29,9 kg/vierkante meter (m^2) (inclusief).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van de huidige vaccinatiestatus voor tetanus, difterie, kinkhoest, mazelen, bof en rubella (of toestemming voor vaccinatie bij screening). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van huidige vaccinatiestatus voor griep of die instemmen met het ontvangen van griepvaccin bij screening als wordt voorspeld dat de onderzoeksdosering zal resulteren in> 75% RO tijdens het griepseizoen (oktober - april).
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste studiedosis.

MS-patiënten

• Geschikt zoals bepaald door de hoofdonderzoeker, op basis van zijn/haar algehele evaluatie.
• Moet een bevestigde diagnose van RRMS hebben volgens de herzieningen van 2010 van de McDonald-criteria.
• Moet een voorgeschiedenis hebben van ten minste twee klinische episodes van demyelinisatie.
• Klinische of paraklinische activiteit hebben aangetoond in de 12 maanden voorafgaand aan de screening (wat kan zijn opgetreden tijdens een ziektemodificerende therapie) door: een of meer gedocumenteerde recidieven,OF een of meer gedocumenteerde Gd-aankleurende laesies in de hersenen of het ruggenmerg,
• Expanded Disability Status Scale (EDSS) score <=0 bij de screening.
• Man of vrouw tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt als volgt in aanmerking voor deelname: vrouwen die niet zwanger kunnen worden, vrouwen die hormoonsubstitutietherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken en vrouwen die zwanger kunnen worden, hadden een van de volgende moeten gebruiken. de anticonceptiemethodes.
• Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van de huidige vaccinatiestatus voor tetanus, difterie, kinkhoest, mazelen, bof en rubella (of die toestemming geven voor vaccinatie bij screening). Proefpersonen met verwachte studiedeelname alleen tijdens het griepseizoen (oktober - april), met een voorgeschiedenis van de huidige vaccinatiestatus voor griep of toestemming om griepvaccin te krijgen bij screening.
• Lichaamsgewicht >=50 kg.
• Op ECG, QTcF-interval <450 msec; of QTcF <480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier, en autorisatie voor de vrijgave en het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (PHI).

Uitsluitingscriteria:

Gezonde vrijwilligers

• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Geschiedenis van roken binnen 6 maanden na screening.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 240 milliliter [ml]) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van geneesmiddelen of andere significante allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoeker een aanzienlijk zelfmoordrisico vormen. Bewijs van een ernstig suïciderisico kan bestaan ​​uit een voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag in de afgelopen 6 maanden en/of suïcidegedachten van type 4 of 5 op de C-SSRS in de laatste 2 maanden.
• Voorgeschiedenis van anafylaxie en ernstige allergische reactie.
• Ontvangst van levende vaccinatie binnen 1 maand na screening (exclusief griepvaccinatie) of plan om tijdens de studie levende vaccinatie te ontvangen.

MS-patiënten

• Intolerant of onwillig om MRI-scanning te ondergaan.
• Contra-indicaties voor toediening van Gd-contrastmiddelen, d.w.z. een voorgeschiedenis van allergie voor gadolinium.
• Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoeker een aanzienlijk zelfmoordrisico vormen. Bewijs van een ernstig suïciderisico kan bestaan ​​uit een voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag in de afgelopen 6 maanden en/of suïcidegedachten van type 4 of 5 op de C-SSRS in de laatste 2 maanden.
• Geschiedenis van, of laboratoriumbevindingen die indicatief zijn voor klinisch significante (zoals bepaald door de onderzoeker) cardiale, endocrinologische, hematologische, hepatische, immunologische, metabole, urologische, pulmonale, neurologische (anders dan MS), dermatologische, psychiatrische, nier- en/of andere belangrijke ziekte of bekende geneesmiddelgevoeligheid die de toediening van een recombinant gehumaniseerd antilichaam of het gebruik van systemische steroïden tijdens de studie zou uitsluiten.
• Abnormale baseline bloedtesten die een van de hieronder gedefinieerde limieten overschrijden: ALAT of aspartaattransaminase (AST) >1,5 x de ULN, AP en bilirubine >1,5X ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 %), totaal aantal witte bloedcellen <2.500/millimeter kubus (mm^3), als het aantal lymfocyten lager is dan de ondergrens van normaal (LLN), mogelijk alleen opgenomen als PI en GSK Medical Monitor het erover eens zijn dat er geen extra risico, aantal bloedplaatjes < 95.000/mm3, creatinine >2 x ULN, berekende creatinineklaring <60 ml/min (volgens Cockcroft & Gault) bij screening, International Normalised Ratio (INR) groter dan de bovengrens van het normale referentiebereik (0,9 - 1.3).

Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters die significant buiten het bovenstaande referentiebereik voor de bestudeerde populatie liggen, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker en de GlaxoSmithKline Medical Monitor het erover eens zijn dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren introduceert en het onderzoek niet zal verstoren. procedures.

• Behandeling met methylprednisolon of een andere systemische steroïde, voor een terugval of anderszins, binnen 30 dagen na dosering.
• Behandeling met eerstelijns ziektemodificerende therapieën voor RRMS, zoals glatirameeracetaat of bèta-interferonen binnen 6 weken voorafgaand aan de screening.
• Behandeling in de afgelopen 12 maanden of momenteel met een van de volgende middelen: ciclosporine, cladribine, natalizumab (Tysabri) of andere monoklonale antilichamen, muizeneiwit, T-celvaccinatie, plasmaferese, intraveneus (IV) immunoglobuline G (IgG), stamcel transplantatie.
• Behandeling in de afgelopen 6 maanden met een van de volgende middelen: Fingolimod (Gilenya), methotrexaat, mitoxantron, azathioprine of andere immunosuppressiva met kleine moleculen.
• Voorgeschiedenis van intolerantie voor paracetamol, ibuprofen, naproxen of andere niet-steroïde anti-inflammatoire middelen die het gebruik van ten minste één van deze middelen tijdens het onderzoek uitsluiten.
• Voorgeschiedenis van anafylaxie, ernstige allergische reactie, vorming van neutraliserende antilichamen of overgevoeligheid voor albumine of een op eiwit gebaseerd therapeutisch middel, waaronder natalizumab (Tysabri) of een ander monoklonaal antilichaam.
• Een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie.
• Bekende diagnose of geschiedenis consistent met positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Proefpersonen met tekenen van dementie of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, hen waarschijnlijk zal beletten de studievereisten en -procedures volledig te begrijpen en/of na te leven. .
• Bloeddonatie (1 eenheid of meer) binnen 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

Gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (~ 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.

• Proefpersonen die 1 maand voorafgaand aan de screening levende vaccinaties hebben gekregen (exclusief griepvaccinatie) of van plan zijn om tijdens de studie levende vaccinaties te krijgen.
• Rokers die niet kunnen stoppen met roken op de klinische afdeling.