氟伏沙明对精神分裂症患者认知、行为、症状及mRNA和蛋白表达的影响

临床研究表明，在抗精神病药的基础上加入选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 抗抑郁药可以改善对单独抗精神病药无反应的精神分裂症患者的阴性症状。 SSRI 增加对抗精神病药无反应且与不良结果相关的疾病认知障碍的影响尚未得到充分测试。

在最近的一项研究中，我们发现 SSRI 增加会改变精神分裂症患者外周单核血细胞 (PMC) 中γ-氨基丁酸 (GABA A) 受体、蛋白激酶 (PKC)、脑源性神经营养因子 (BDNF) 和相关系统的表达. 有证据表明，这些系统在精神分裂症患者中是异常的，并且与认知和阴性症状相关，加强了通过 SSRI 增强调节它们可以改善认知障碍的可能性。

行为障碍，特别是攻击性是精神分裂症的另一个特征，它难以治疗并导致社会和法律并发症以及不良后果。 攻击与 5-羟色胺能功能障碍有关，有证据表明 SSRI 可以改变包括精神分裂症患者在内的攻击行为。因此，本研究还将检查 SSRI 增强剂对攻击行为和其他行为和功能指标的影响。

SSRI 增加的机制尚不清楚，是研究兴趣的焦点。

我们最近在实验室研究中表明，SSRI 抗抑郁药和抗精神病药的联合治疗会导致生化变化，这与单独使用药物的效果不同。 在 GABAergic 成分和相关系统中发现了联合治疗所特有的变化，包括大鼠大脑选定区域和皮质神经元培养物中的 GABA-Aβ3 受体、谷氨酸脱羧酶 67 和 PKCβ。 人类药物机制的研究利用了血液制品和 PMC，它们很容易获得，可能反映了精神分裂症患者中枢神经系统 (CNS) 的分子过程。在使用 SSRI 增强治疗的精神分裂症患者中使用这种方法，我们发现 mRNA 编码的变化对于 GABA A 受体，PKC 和相关蛋白与临床改善相关，表明在实验室中观察到的变化具有临床相关性。

方法 抗精神病药的剂量在研究前至少 2 周保持不变，并在整个研究期间保持稳定。 氟伏沙明 100 毫克/天将添加到治疗方案中并持续 6 周。 将使用经过验证的评定量表评估临床状态，并使用认知测试组合评估认知表现。 将使用适当的量表评估行为和功能，包括 s 将在基线和第 1、3 和 6 周采集血样。在研究方案结束时（6 周后），患者将可以选择继续接受氟伏沙明。 可以假设，如果不是因为缺乏初步诊断指征而参与研究，则纳入的受试者不会接受氟伏沙明（见下文纳入标准）。 将使用微阵列、(PCR) 聚合酶链反应和蛋白质组学技术对 PMC 进行分析。 将检测 RNA 和蛋白质表达的变化，并将其与临床症状、认知功能和行为变化的变化进行比较。 确定与增强治疗相关的生化变化及其与症状和认知变化的关系将是该研究的主要潜在益处。

受试者 40 名慢性精神分裂症或分裂情感性患者 (DSM-IVTR)，尽管接受了充分的治疗，但仍存在持续的阴性症状和认知障碍。 样本将包括在法医病房住院的有攻击行为史的患者，以及在普通医院病房和门诊就诊的患者。

评估 诊断将由两位高级精神病学家使用 DSM-IVTR 标准达成共识来确定。 在研究开始之前，将从患者的医疗记录中获取身体评估（包括身体检查以及血压和脉搏测量）。 还将评估背景和人口特征、当前疾病的详细信息、药物、一般病史和当前的实验室检查。

临床状态和认知功能将在氟伏沙明治疗之前进行评估，然后在研究期间根据下面的流程图进行评估。

临床评估量表将包括：

阴性症状评估时间表 (SANS)；阳性症状评估时间表 (SAPS)；用于锥体外系副作用的辛普森安格斯量表；异常不自主运动量表 (AIMS)；卡尔加里抑郁量表

认知评估将包括：

迷你精神状态检查、圆点测试、数字广度、修改后的手指敲击测试、韦氏记忆测试。 Computerized Cognitive Neuropsychological Battery：线方向的计算机化判断（CJOLO）；宾夕法尼亚人脸记忆测试（PFMT）；视觉对象学习测试（VOLT）；抽象抑制和工作记忆任务（AIM），面部情绪识别（PEAT）；面部情绪分化（EMDIF）。

行为和功能评估 公开攻击量表 GAF (DSM IV TR) 关键事件 血液测试 在基线、氟伏沙明治疗开始前以及氟伏沙明治疗开始后 1、3 和 6 周时，将采集约 50cc 的血液。

血样处理：血液将被收集到肝素化试管中，在冰上保存并运送到实验室。 血样将被处理以检测感兴趣的 PMC 元素，包括趋化因子受体、G 蛋白受体（如 GABAA 受体）、它们的调节剂（如 PKC GSK3 RGS7）和神经营养因子（如 BDNF）。

一些血清将被冷冻，用于随后的抗精神病药物和神经激素浓度分析。 血液样本将在首席研究员 Henry Silver 教授的监督下储存在以色列理工学院（海法）的分子神经精神病学实验室。 样本将未命名并编号。 它们最多可保存 10 年。 参与者可以随时选择要求销毁样本。

流程图 第 0 周 受试者输入 临床评估 认知评估 行为评估 采血-基线 开始氟伏沙明 第 1 周 采血 第 3 周 临床评估 认知评估 行为评估 采血 第 6 周 临床评估 认知评估 行为评估 采血

协议的实施 协议的实施将涉及来自 Sha'ar Menashe 心理健康中心（Hadera）以及以色列理工学院（海法）的临床研究团队，该团队将在首席研究员 Henry Silver 教授的指导下进行. 临床和认知评分将分别由一名评分者获得，以消除评分者间的偏差。

统计分析 将使用方差分析 (ANOVA) 和 t 检验在重复测量之间对所有研究参数进行统计分析。 对于非参数分布，将使用 Mann Whitney U 检验和卡检验。

风险/收益和安全考虑 采集血样是唯一的侵入性操作。 这是伴随轻微不适的常规程序。 氟伏沙明增强作用已得到广泛研究，并已在众多研究中安全使用。 氟伏沙明的副作用包括恶心和胃肠道紊乱。 副作用将在第 0、3 和 6 周的临床评估期间根据上述流程图使用临床访谈以及必要时的身体检查来确定。 副作用将记录在研究方案中。 严重不良事件将由主治医师监测并报告给研究临床医师团队。

这种方法的主要进步是它能够通过将每个受试者指定为他/她自己的对照来检测 PMC 中的 RNA 和蛋白质变化，并将使临床状态的变化与生化变化相关联。 因此，这项研究的参与者的直接潜在利益将是改善认知、行为（包括攻击性）和临床症状，从而提高他们的健康和康复潜力，而对社会的主要潜在利益将是识别伴随的分子变化SSRI 增加的临床反应作为理解其药理作用机制的基础，并因此为未来的治疗开辟新的前景。