Effet de la fluvoxamine sur la cognition, le comportement, les symptômes et l'expression de l'ARNm et des protéines chez les patients schizophrènes

Des études cliniques ont montré que l'ajout d'antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) aux antipsychotiques peut améliorer les symptômes négatifs de la schizophrénie chez les patients qui ne répondent pas aux antipsychotiques seuls. L'effet de l'augmentation des ISRS sur les troubles cognitifs de la maladie qui ne répondent pas aux antipsychotiques et qui sont associés à de mauvais résultats n'a pas été suffisamment testé.

Dans une étude récente, nous avons montré que l'augmentation des ISRS modifie l'expression du récepteur de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA A), de la protéine kinase (PKC), du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et des systèmes associés dans les cellules sanguines mononucléaires périphériques (PMC) des patients schizophrènes. . Il existe des preuves que ces systèmes sont anormaux chez les patients schizophrènes et sont associés à des symptômes cognitifs et négatifs renforçant la probabilité que leur modulation par l'augmentation des ISRS puisse améliorer les troubles cognitifs.

Les troubles du comportement, en particulier l'agressivité, sont une autre caractéristique de la schizophrénie qui est difficile à traiter et entraîne des complications sociales et juridiques et de mauvais résultats. L'agressivité est associée à un dysfonctionnement sérotoninergique et il existe des preuves que les ISRS peuvent modifier le comportement agressif, y compris chez les patients schizophrènes. Ainsi, cette étude examinera également l'effet de l'augmentation des ISRS sur le comportement agressif et d'autres mesures comportementales et fonctionnelles.

Le mécanisme de l'augmentation des ISRS n'est pas connu et fait l'objet d'intérêts de recherche.

Nous avons récemment montré dans des études en laboratoire que le traitement combiné d'un antidépresseur ISRS et d'un médicament antipsychotique entraînait des changements biochimiques, différents des effets des médicaments individuels. Des changements uniques au traitement combiné ont été trouvés dans les composants GABAergiques et les systèmes associés, y compris le récepteur GABA-Aβ3, l'acide glutamique décarboxylase 67 et PKCβ dans des zones sélectionnées du cerveau de rat et dans des cultures de neurones corticaux. Des études sur les mécanismes des médicaments chez l'homme ont utilisé des produits sanguins et des PMC qui sont facilement accessibles et peuvent refléter des processus moléculaires dans le système nerveux central (SNC) de patients schizophrènes. pour le récepteur GABA A, la PKC et les protéines apparentées ont été associées à une amélioration clinique indiquant que les changements observés en laboratoire ont une pertinence clinique.

Méthodes La dose d'antipsychotiques sera inchangée pendant au moins 2 semaines avant l'étude et restera stable tout au long de la période d'étude. La fluvoxamine 100 mg/jour sera ajoutée au schéma thérapeutique et poursuivie pendant 6 semaines. L'état clinique sera évalué à l'aide d'échelles d'évaluation validées et les performances cognitives seront évaluées à l'aide d'une batterie de tests cognitifs. Le comportement et la fonction, y compris s seront évalués avec des échelles appropriées Des échantillons de sang seront prélevés au départ et à 1, 3 et 6 semaines. À la fin du protocole d'étude (après 6 semaines), les patients auront la possibilité de continuer à recevoir la fluvoxamine. On peut supposer que les sujets inclus n'auraient pas reçu de fluvoxamine si ce n'était de leur participation à l'étude faute d'indication pour leur diagnostic principal (voir critères d'inclusion ci-dessous). Les PMC seront dosés à l'aide de microréseaux, de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) et de techniques protéomiques. Les modifications de l'expression de l'ARN et des protéines seront détectées et comparées aux modifications des symptômes cliniques, des fonctions cognitives et des changements de comportement. L'identification des changements biochimiques liés à l'augmentation traitée et leur relation avec les changements symptomatiques et cognitifs seront le principal avantage potentiel de l'étude.

Sujets 40 patients schizophrènes chroniques ou schizo-affectifs (DSM-IVTR) qui présentent des symptômes négatifs persistants et des troubles cognitifs malgré un traitement adéquat participeront. L'échantillon comprendra des patients ayant des antécédents de comportement agressif hospitalisés dans les services médico-légaux, ainsi que des patients dans les services hospitaliers réguliers et en ambulatoire.

Évaluations Le diagnostic sera déterminé par un consensus de deux psychiatres seniors en utilisant les critères du DSM-IVTR. L'évaluation physique (qui comprend un examen physique ainsi que des mesures de la pression artérielle et du pouls) sera prise à partir des dossiers médicaux du patient avant le début de l'étude. Les antécédents et les caractéristiques démographiques, les détails de la maladie actuelle, les médicaments, les antécédents médicaux généraux et les tests de laboratoire actuels seront également évalués.

L'état clinique et la fonction cognitive seront évalués avant le traitement à la fluvoxamine, puis pendant la période d'étude, conformément au schéma ci-dessous.

Les échelles d'évaluation clinique comprendront :

Calendrier d'évaluation des symptômes négatifs (SANS); Calendrier d'évaluation des symptômes positifs (SAPS); Échelle de Simpson Angus pour les effets secondaires extrapyramidaux ; Échelles des mouvements involontaires anormaux (AIMS); Échelle de dépression de Calgary

L'évaluation cognitive comprendra :

Mini examen de l'état mental, Dot test, Digit Span, Finger Tap Test modifié, tests de mémoire de Wechsler. Batterie neuropsychologique cognitive informatisée : Jugement informatisé de l'orientation des lignes (CJOLO); Test de mémoire faciale de Penn (PFMT); Test d'apprentissage d'objet visuel (VOLT); Inhibition de l'abstraction et tâche de mémoire de travail (AIM), Identification des émotions faciales (PEAT); Différenciation des émotions faciales (EMDIF).

Évaluation comportementale et fonctionnelle Agressivité manifeste Échelle GAF (DSM IV TR) Événements critiques Tests sanguins Environ 50 cc de sang seront prélevés au départ, avant le début du traitement par la fluvoxamine, et 1, 3 et 6 semaines après le début du traitement par la fluvoxamine.

Traitement des échantillons de sang : Le sang sera prélevé dans des tubes héparinés, conservé sur de la glace et transporté au laboratoire. Des échantillons de sang seront traités pour permettre le dosage des éléments PMC d'intérêt, y compris les récepteurs de chimiokines, les récepteurs de protéines G tels que le récepteur GABAA, leurs régulateurs tels que PKC GSK3 RGS7 et les neurotrophines telles que BDNF.

Une partie du sérum sera congelée pour des analyses ultérieures de concentration de médicaments antipsychotiques et de neurohormones. Les échantillons de sang seront conservés dans le laboratoire de neuropsychiatrie moléculaire du Technion Institute of Technology (Haïfa) sous la supervision du chercheur principal, le professeur Henry Silver. Les échantillons seront anonymes et numérotés. Elles seront conservées au maximum 10 ans. Les participants auront la possibilité de demander la destruction des échantillons à tout moment.

Feuille de traitement Semaine 0 Entrée du sujet Évaluation clinique Évaluation cognitive Évaluation comportementale Prélèvement sanguin - ligne de base Début Fluvoxamine Semaine 1 Prélèvement sanguin Semaine 3 Évaluation clinique Évaluation cognitive Évaluation comportementale Prélèvement sanguin Semaine 6 Évaluation clinique Évaluation cognitive Évaluation comportementale Prélèvement sanguin

Mise en œuvre du protocole La mise en œuvre du protocole impliquera une équipe de chercheurs cliniciens du Centre de santé mentale Sha'ar Menashe (Hadera) ainsi que du Technion Institute of Technology (Haïfa) sous la direction du chercheur principal, le professeur Henry Silver . Les évaluations cliniques et cognitives seront respectivement obtenues par un évaluateur afin d'éliminer les biais inter-évaluateurs.

Analyse statistique L'analyse statistique de tous les paramètres étudiés sera effectuée entre des mesures répétées en utilisant l'analyse de la variance (ANOVA) et le test t. Pour les distributions non paramétriques, le test U de Mann Whitney et le test du chi seront utilisés.

Considérations risques/bénéfices et sécurité Le prélèvement d'un échantillon de sang est la seule procédure invasive. Il s'agit d'une procédure de routine accompagnée d'un léger inconfort. L'augmentation de la fluvoxamine a été largement étudiée et a été utilisée en toute sécurité dans de nombreuses études. Les effets secondaires de la fluvoxamine comprennent des nausées et des troubles gastro-intestinaux. Les effets secondaires seront déterminés lors des évaluations cliniques des semaines 0, 3 et 6 selon le schéma ci-dessus à l'aide d'un entretien clinique ainsi que d'un examen physique si nécessaire. Les effets secondaires seront documentés dans le protocole d'étude. Les événements indésirables graves seront surveillés par les médecins traitants et signalés à l'équipe de chercheurs cliniciens.

L'avancée majeure de cette méthodologie est qu'elle permet la détection des changements d'ARN et de protéines dans PMC en attribuant à chaque sujet son propre contrôle, et permettra de relier le changement d'état clinique aux changements biochimiques. Ainsi, le bénéfice potentiel direct pour les participants à cette étude serait l'amélioration des symptômes cognitifs, comportementaux (y compris agressifs) et cliniques, améliorant par conséquent leur potentiel de bien-être et de réhabilitation tandis que le bénéfice potentiel majeur pour la société serait l'identification des changements moléculaires accompagnant réponse clinique à l'augmentation des ISRS comme base pour la compréhension de leur mécanisme d'action pharmacologique et, par conséquent, ouvrant de nouvelles perspectives pour les traitements à l'avenir.