Fluvoxamine이 정신분열병 환자의 인지, 행동, 증상, mRNA 및 단백질 발현에 미치는 영향

임상 연구에 따르면 항정신병약에 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제를 추가하면 항정신병약에만 반응하지 않는 환자의 정신분열증 음성 증상이 개선될 수 있습니다. 항정신병약에 반응하지 않고 불량한 예후와 관련된 질병의 인지 장애에 대한 SSRI 증강의 효과는 충분히 테스트되지 않았습니다.

최근 연구에서 우리는 SSRI 증강이 정신분열증 환자의 말초 단핵 혈액 세포(PMC)에서 감마-아미노부티르산(GABA A) 수용체, 단백질 키나아제(PKC), 뇌 유도 신경영양 인자(BDNF) 및 관련 시스템의 발현을 변화시킨다는 것을 보여주었습니다. . 이러한 시스템은 정신분열증 환자에서 비정상적이며 인지 및 음성 증상과 연관되어 SSRI 증강에 의한 조절이 인지 장애를 개선할 수 있는 가능성을 강화한다는 증거가 있습니다.

행동 장애, 특히 공격성은 정신분열증의 또 다른 특징으로, 치료하기 어렵고 사회적 및 법적 합병증과 불량한 결과를 초래합니다. 공격성은 세로토닌 기능 장애와 관련이 있으며 SSRI가 정신분열증 환자를 포함하여 공격적 행동을 수정할 수 있다는 증거가 있습니다. 따라서 이 연구는 또한 공격적 행동 및 기타 행동 및 기능 측정에 대한 SSRI 증강의 효과를 조사할 것입니다.

SSRI 증가의 메커니즘은 알려져 있지 않으며 연구 관심의 초점입니다.

우리는 최근 실험실 연구에서 SSRI 항우울제와 항정신병 약물의 병용 치료가 개별 약물의 효과와 다른 생화학적 변화를 초래한다는 것을 보여주었습니다. 쥐 뇌의 특정 영역과 대뇌 피질 뉴런의 배양에서 GABAergic 구성 요소 및 GABA-Aβ3 수용체, 글루탐산 탈탄산 효소 67 및 PKCβ를 포함한 관련 시스템에서 병용 치료에 고유한 변화가 발견되었습니다. 인간의 약물 기전 연구는 쉽게 접근할 수 있고 정신분열증 환자의 중추신경계(CNS)의 분자 과정을 반영할 수 있는 혈액 제제 및 PMC를 활용했습니다. SSRI 증강으로 치료받은 정신분열증 환자에서 이 방법을 사용하여 mRNA 인코딩의 변화 GABA A 수용체의 경우, PKC 및 관련 단백질은 실험실에서 관찰된 변화가 임상적 관련성이 있음을 나타내는 임상 개선과 관련이 있었습니다.

방법 항정신병 약물의 용량은 연구 전 최소 2주 동안 변경되지 않고 연구 기간 내내 일정하게 유지됩니다. Fluvoxamine 100mg/일을 치료 요법에 추가하고 6주 동안 계속합니다. 임상 상태는 검증된 등급 척도를 사용하여 평가되고 인지 성능은 인지 테스트 배터리로 평가됩니다. 을 포함하는 행동 및 기능은 적절한 척도로 평가될 것입니다. 혈액 샘플은 기준선과 1, 3 및 6주에 채취됩니다. 연구 프로토콜 종료 시(6주 후) 환자는 계속 받을 수 있는 옵션이 제공됩니다. 플루복사민. 포함된 피험자는 일차 진단에 대한 적응증이 부족하여 연구에 참여하지 않았다면 플루복사민을 투여받지 않았을 것이라고 추정할 수 있습니다(아래 포함 기준 참조). PMC는 마이크로어레이, (PCR) 폴리머라제 연쇄 반응 및 프로테옴 기술을 사용하여 분석될 것입니다. RNA 및 단백질 발현의 변화를 감지하고 임상 증상, 인지 기능 및 행동 변화의 변화와 비교합니다. 치료된 증강과 관련된 생화학적 변화와 증상 및 인지 변화와의 관계를 확인하는 것이 연구의 주요 잠재적 이점이 될 것입니다.

적절한 치료에도 불구하고 지속적인 음성 증상과 인지 장애가 있는 만성 정신분열병 또는 정신분열정동 환자(DSM-IVTR) 40명이 참여한다. 샘플에는 법의학 병동에 입원한 공격적 행동 이력이 있는 환자와 일반 병원 병동 및 외래 환자 환경의 환자가 포함됩니다.

평가 진단은 DSM-IVTR 기준을 사용하여 두 명의 선임 정신과 의사의 합의에 의해 결정됩니다. 신체 평가(혈압 및 맥박 측정뿐만 아니라 신체 검사 포함)는 연구가 시작되기 전에 환자의 의료 기록에서 가져옵니다. 배경 및 인구통계학적 특성, 현재 질병의 세부 사항, 약물, 일반 병력 및 현재 실험실 검사도 평가됩니다.

임상 상태 및 인지 기능은 플루복사민 치료 전과 연구 기간 동안 아래 흐름도에 따라 평가됩니다.

임상 평가 척도에는 다음이 포함됩니다.

음성 증상 평가 일정(SANS); 양성 증상 평가 일정(SAPS), 추체외로 부작용에 대한 Simpson Angus Scale; 비정상적인 불수의 운동 척도(AIMS); 캘거리 우울증 척도

인지 평가에는 다음이 포함됩니다.

미니 정신 상태 검사, 도트 테스트, 손가락 스팬, 수정된 손가락 탭 테스트, 웩슬러 메모리 테스트. 컴퓨터화된 인지 신경심리학 배터리: 선 방향의 컴퓨터화된 판단(CJOLO); PFMT(Penn Face Memory Test); VOLT(Visual Object Learning Test); 추상화 억제 및 작업 기억 작업(AIM), 얼굴 감정 식별(PEAT); 얼굴 감정의 차별화(EMDIF).

행동 및 기능 평가 명백한 공격성 척도 GAF(DSM IV TR) 중요 사건 혈액 검사 약 50cc의 혈액을 베이스라인에서, 플루복사민 치료 시작 전과 플루복사민 치료 시작 후 1, 3, 6주에 채취합니다.

혈액 샘플 처리: 혈액은 헤파린 처리된 튜브에 수집되어 얼음에 보관되고 실험실로 운반됩니다. 혈액 샘플은 케모카인 수용체, GABAA 수용체와 같은 G 단백질 수용체, PKC GSK3 RGS7과 같은 조절인자 및 BDNF와 같은 뉴로트로핀을 포함하여 관심 있는 PMC 요소의 분석을 가능하게 하기 위해 처리될 것입니다.

일부 혈청은 항정신병 약물 및 신경 호르몬 농도의 후속 분석을 위해 동결됩니다. 혈액 샘플은 수석 연구원인 Henry Silver 교수의 감독하에 Technion Institute of Technology(Haifa)의 분자 신경정신과 실험실에 보관됩니다. 샘플에는 이름이 지정되지 않고 번호가 매겨집니다. 최대 10년 동안 보관됩니다. 참가자는 언제든지 샘플 폐기를 요청할 수 있는 옵션이 제공됩니다.

흐름도 0주 피험자 입력 임상 평가 인지 평가 행동 평가 혈액 수집 기준선 Fluvoxamine 시작 1주 혈액 ​​수집 3주 임상 평가 인지 평가 행동 평가 혈액 수집 6주 임상 평가 인지 평가 행동 평가 혈액 수집

프로토콜의 구현 프로토콜의 구현에는 수석 연구원인 Henry Silver 교수의 지시에 따라 Sha'ar Menashe 정신 건강 센터(Hadera)와 Technion Institute of Technology(Haifa)의 연구 임상의 팀이 참여합니다. . 임상 및 인지 등급은 평가자 간 편향을 제거하기 위해 각각 한 명의 평가자에 의해 획득됩니다.

통계 분석 모든 연구 매개변수의 통계 분석은 분산 분석(ANOVA) 및 t-테스트를 ​​사용하여 반복 측정 사이에 수행됩니다. 비모수 분포의 경우 Mann Whitney U 테스트와 카이 테스트가 활용됩니다.

위험/이점 및 안전 고려 사항 혈액 샘플 채취는 유일한 침습적 절차입니다. 이것은 약간의 불편함을 수반하는 일상적인 절차입니다. Fluvoxamine 증강은 광범위하게 연구되었으며 수많은 연구에서 안전하게 사용되었습니다. 플루복사민의 부작용으로는 메스꺼움과 위장 장애가 있습니다. 부작용은 위의 순서도에 따라 0, 3, 6주 임상 평가 중에 임상 인터뷰와 필요 시 신체 검사를 통해 결정됩니다. 부작용은 연구 프로토콜에 문서화됩니다. 심각한 부작용은 치료 의사가 모니터링하고 연구 임상의 팀에 보고합니다.

이 방법론의 주요 발전은 각 피험자를 자신의 컨트롤로 지정하여 PMC에서 RNA 및 단백질 변화를 감지할 수 있고 임상 상태의 변화가 생화학적 변화와 관련될 수 있게 한다는 것입니다. 따라서 이 연구 참가자의 직접적인 잠재적 이점은 인지, 행동(공격적 포함) 및 임상 증상의 개선이며 결과적으로 웰빙 및 재활에 대한 잠재력을 향상시키는 반면 사회에 대한 주요 잠재적 이점은 수반되는 분자 변화의 식별이 될 것입니다. SSRI 증강에 대한 임상 반응은 약리학적 작용 메커니즘을 이해하고 결과적으로 미래 치료를 위한 새로운 전망을 여는 기반이 됩니다.