統合失調症患者の認知、行動、症状、mRNA およびタンパク質発現に対するフルボキサミンの効果

臨床研究では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) 抗うつ薬を抗精神病薬に追加すると、抗精神病薬だけでは反応しない患者の統合失調症の陰性症状を改善できることが示されています。 抗精神病薬に反応せず、転帰不良に関連する病気の認知障害に対するSSRI増強の効果は、十分にテストされていません。

最近の研究では、SSRI 増強が統合失調症患者の末梢単核血球 (PMC) におけるガンマアミノ酪酸 (GABA A) 受容体、プロテインキナーゼ (PKC)、脳由来神経栄養因子 (BDNF) および関連システムの発現を変化させることを示しました。 . これらのシステムは統合失調症患者では異常であり、SSRI増強によるそれらの調節が認知障害を改善できる可能性を強化する認知症状および陰性症状に関連しているという証拠があります。

行動障害、特に攻撃性は、統合失調症のもう 1 つの特徴であり、治療が困難であり、社会的および法的合併症や予後不良につながります。 攻撃性はセロトニン作動性機能障害と関連しており、SSRI が統合失調症患者を含む攻撃的な行動を修正できるという証拠があります。したがって、この研究では、攻撃的な行動やその他の行動的および機能的措置に対する SSRI 増強の効果も調べます。

SSRI増強のメカニズムは不明であり、研究の焦点となっています。

私たちは最近、SSRI抗うつ薬と抗精神病薬の併用療法が個々の薬の効果とは異なる生化学的変化をもたらすことを実験室での研究で示しました. 組み合わせ治療に特有の変化が、ラット脳の選択された領域および皮質ニューロンの培養において、GABA-Aβ3受容体、グルタミン酸デカルボキシラーゼ67およびPKCβを含むGABA作動性成分および関連システムに見られた。 ヒトにおける薬物メカニズムの研究では、容易にアクセスでき、統合失調症患者の中枢神経系 (CNS) における分子プロセスを反映している可能性のある血液製剤と PMC が利用されています。 GABA A 受容体の場合、PKC および関連タンパク質は臨床的改善と関連しており、実験室で観察された変化が臨床的関連性を持っていることを示しています。

方法 抗精神病薬の用量は、研究の少なくとも 2 週間前から変更せず、研究期間を通じて一定のままにします。 フルボキサミン 100mg/日を治療レジメンに追加し、6 週間継続します。 臨床状態は検証済みの評価尺度を使用して評価され、認知能力は認知テストバッテリーで評価されます。 sを含む行動と機能は、適切なスケールで評価されます 血液サンプルは、ベースラインと1、3、および6週間で採取されます。 研究プロトコルの終わり（6週間後）に、患者は受け続けるオプションが与えられますフルボキサミン。 含まれる被験者は、一次診断の適応がないために研究に参加していなければ、フルボキサミンを投与されなかったと考えられます (以下の選択基準を参照)。 PMCは、マイクロアレイ、(PCR)ポリメラーゼ連鎖反応およびプロテオミクス技術を使用してアッセイされます。 RNA およびタンパク質発現の変化が検出され、臨床症状、認知機能、および行動変化の変化と比較されます。 治療されたオーグメンテーションに関連する生化学的変化の特定と、それらの症状および認知的変化との関係は、この研究の主な潜在的利益となるでしょう。

対象 適切な治療にもかかわらず持続的な陰性症状および認知障害を有する40人の慢性統合失調症または統合失調感情患者(DSM-IVTR)が参加する。 サンプルには、法医学病棟に入院した攻撃的な行動の履歴を持つ患者、および通常の病棟と外来患者の設定の患者が含まれます。

評価 診断は、DSM-IVTR 基準を使用して 2 人の上級精神科医のコンセンサスによって決定されます。 身体的評価（身体検査、血圧および脈拍の測定を含む）は、研究の開始前に患者の医療記録から取得されます。 背景と人口統計学的特徴、現在の病気の詳細、投薬、一般的な病歴、現在の臨床検査も評価されます。

臨床状態および認知機能は、フルボキサミン治療の前に評価され、その後、以下のフローシートに従って研究期間中に評価されます。

臨床評価尺度には以下が含まれます。

陰性症状の評価 (SANS) のスケジュール。陽性症状の評価 (SAPS) のスケジュール。錐体外路副作用のシンプソン アンガス スケール;異常な不随意運動スケール (AIMS);カルガリーうつ病スケール

認知評価には以下が含まれます。

ミニメンタルステートテスト、ドットテスト、ディジットスパン、フィンガータップテストの修正、ウェクスラーメモリーテスト。 Computerized Cognitive Neuropsychological Battery: コンピュータ化された線の向きの判断 (CJOLO);ペン顔記憶テスト (PFMT);視覚オブジェクト学習テスト (VOLT);抽象化抑制および作業記憶タスク (AIM)、顔の感情の識別 (PEAT);顔の感情の分化 (EMDIF)。

行動および機能の評価 明白な攻撃性スケール GAF (DSM IV TR) 重要なイベント 血液検査 フルボキサミン治療の開始前、およびフルボキサミン治療開始の 1、3、および 6 週間後に、ベースラインで約 50cc の血液を採取します。

血液サンプルの処理: 血液はヘパリン添加チューブに採取され、氷上に保管され、検査室に運ばれます。 血液サンプルは、ケモカイン受容体、GABAA 受容体などの G タンパク質受容体、PKC GSK3 RGS7 などのレギュレーター、および BDNF などのニューロトロフィンを含む、関心のある PMC 要素のアッセイを可能にするために処理されます。

血清の一部は、その後の抗精神病薬および神経ホルモン濃度の分析のために凍結されます。 血液サンプルは、主任研究員であるヘンリー・シルバー教授の監督の下、テクニオン工科大学 (ハイファ) の分子神経精神医学研究所に保管されます。 サンプルには名前がなく、番号が付けられます。 それらは最大10年間保管されます。 参加者には、いつでもサンプルの破棄を要求するオプションが与えられます。

フローシート 第 0 週 被験者登録 臨床評価 認知評価 行動評価 採血 - ベースライン フルボキサミン開始 1 週目 採血 3 週目 臨床評価 認知評価 行動評価 採血 6 週目 臨床評価 認知評価 行動評価 採血

プロトコルの実装 プロトコルの実装には、主任研究員であるヘンリー シルバー教授の指揮の下、シャー メナシェ精神保健センター (ハデラ) とテクニオン工科大学 (ハイファ) の研究臨床医チームが関与します。 . 臨床評価と認知評価は、評価者間バイアスを排除するために、それぞれ 1 人の評価者によって取得されます。

統計分析 分散分析 (ANOVA) と t 検定を使用して、反復測定間で調査対象のすべてのパラメーターの統計分析を行います。 ノンパラメトリック分布では、マン ホイットニーの U 検定とカイ検定が利用されます。

リスク/ベネフィットおよび安全性に関する考慮事項 血液サンプルの採取は唯一の侵襲的処置です。 これは軽度の不快感を伴う日常的な手順です。 フルボキサミン増強は広く研究されており、数多くの研究で安全に使用されています。 フルボキサミンの副作用には、吐き気や消化管障害が含まれます。 副作用は、上記のフローシートに従って、必要に応じて臨床面接および身体検査を使用して、0、3、および6週目の臨床評価中に決定されます。 副作用は研究プロトコルに記録されます。 重度の有害事象は、担当医師によって監視され、臨床研究チームに報告されます。

この方法論の主な進歩は、各被験者を自分のコントロールとして割り当てることにより、PMC の RNA およびタンパク質の変化の検出を可能にし、臨床状態の変化を生化学的変化に関連付けることを可能にすることです。 したがって、この研究の参加者にとっての直接的な潜在的利益は、認知、行動（攻撃性を含む）および臨床症状の改善であり、その結果、健康とリハビリテーションの可能性が向上しますが、社会にとっての主な潜在的利益は、それに伴う分子変化の特定です。作用の薬理学的メカニズムを理解するための基礎としての SSRI 増強に対する臨床反応、およびその結果として将来の治療の新しい展望を開く。