Влияние флувоксамина на познание, поведение, симптомы и экспрессию мРНК и белков у пациентов с шизофренией

Клинические исследования показали, что добавление селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) к антипсихотикам может улучшить негативные симптомы шизофрении у пациентов, не отвечающих на лечение только нейролептиками. Влияние аугментации СИОЗС на когнитивные нарушения болезни, которые не реагируют на нейролептики и связаны с неблагоприятным исходом, не было адекватно проверено.

В недавнем исследовании мы показали, что аугментация СИОЗС изменяет экспрессию рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК А), протеинкиназы (ПКС), нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и родственных систем в периферических мононуклеарных клетках крови (ПМК) пациентов с шизофренией. . Имеются данные о том, что эти системы являются аномальными у больных шизофренией и связаны с когнитивными и негативными симптомами, что увеличивает вероятность того, что их модуляция с помощью усиления СИОЗС может улучшить когнитивные нарушения.

Поведенческие расстройства, особенно агрессия, являются еще одним признаком шизофрении, который трудно поддается лечению и приводит к социальным и юридическим осложнениям и неблагоприятному исходу. Агрессия связана с серотонинергической дисфункцией, и есть доказательства того, что СИОЗС могут изменять агрессивное поведение, в том числе у пациентов с шизофренией. Таким образом, в этом исследовании также будет изучено влияние усиления СИОЗС на агрессивное поведение и другие поведенческие и функциональные показатели.

Механизм усиления действия СИОЗС неизвестен и находится в центре внимания исследователей.

Недавно мы показали в лабораторных исследованиях, что комбинированное лечение антидепрессантом СИОЗС и антипсихотическим препаратом приводит к биохимическим изменениям, отличным от эффектов отдельных препаратов. Изменения, уникальные для комбинированного лечения, были обнаружены в ГАМКергических компонентах и ​​родственных системах, включая рецептор ГАМК-Аβ3, декарбоксилазу глутаминовой кислоты 67 и РКСβ, в отдельных областях мозга крыс и в культурах корковых нейронов. В исследованиях механизмов действия лекарств у людей использовались легкодоступные продукты крови и РМС, которые могут отражать молекулярные процессы в центральной нервной системе (ЦНС) пациентов с шизофренией. Используя этот метод у пациентов с шизофренией, получавших аугментацию СИОЗС, мы показали, для рецептора ГАМК А, PKC и родственных белков были связаны с клиническим улучшением, что указывает на то, что изменения, наблюдаемые в лаборатории, имеют клиническую значимость.

Методы. Доза нейролептиков будет неизменной по крайней мере за 2 недели до исследования и останется неизменной на протяжении всего периода исследования. К схеме лечения будет добавлен флувоксамин 100 мг/день, который будет продолжаться в течение 6 недель. Клиническое состояние будет оцениваться с использованием утвержденных рейтинговых шкал, а когнитивные способности будут оцениваться с помощью набора когнитивных тестов. Поведение и функции, в том числе s, будут оцениваться с помощью соответствующих шкал. Образцы крови будут взяты на исходном уровне, а также через 1, 3 и 6 недель. В конце протокола исследования (через 6 недель) пациентам будет предоставлена ​​возможность продолжить прием. флувоксамин. Можно предположить, что включенные субъекты не получали бы флувоксамин, если бы не их участие в исследовании из-за отсутствия показаний для их первичного диагноза (см. критерии включения ниже). PMC будут анализировать с использованием микрочипа, полимеразной цепной реакции (ПЦР) и протеомных методов. Изменения экспрессии РНК и белка будут обнаружены и сопоставлены с изменениями клинических симптомов, когнитивной функции и изменениями поведения. Выявление биохимических изменений, связанных с лечением аугментацией, и их связи с симптоматическими и когнитивными изменениями будет основным потенциальным преимуществом исследования.

Субъекты В исследовании примут участие 40 пациентов с хронической шизофренией или шизоаффективным расстройством (DSM-IVTR), у которых сохраняются негативные симптомы и когнитивные нарушения, несмотря на адекватное лечение. В выборку войдут пациенты с агрессивным поведением в анамнезе, госпитализированные в отделения судебно-медицинской экспертизы, а также пациенты, находящиеся в обычных больничных отделениях и амбулаторно.

Оценки Диагноз будет установлен на основе консенсуса двух старших психиатров с использованием критериев DSM-IVTR. Физическая оценка (которая включает в себя физикальное обследование, а также измерения артериального давления и пульса) будет взята из медицинских карт пациента до начала исследования. Также будут оцениваться фоновые и демографические характеристики, подробности настоящего заболевания, лекарства, общий анамнез и текущие лабораторные анализы.

Клиническое состояние и когнитивные функции будут оцениваться до лечения флувоксамином, а затем в течение периода исследования в соответствии с приведенной ниже схемой.

Шкалы клинической оценки будут включать:

График оценки негативных симптомов (SANS); График оценки положительных симптомов (SAPS); шкала Симпсона-Ангуса для экстрапирамидных побочных эффектов; Шкалы аномальных непроизвольных движений (AIMS); Калгарийская шкала депрессии

Когнитивная оценка будет включать:

Мини-обследование психического состояния, точечный тест, диапазон цифр, модифицированный тест постукивания пальцами, тесты памяти Векслера. Компьютеризированная когнитивно-нейропсихологическая батарея: компьютеризированная оценка линейной ориентации (CJOLO); Тест Пенна на память лица (PFMT); Тест на изучение зрительных объектов (VOLT); Задание на торможение абстракции и рабочую память (AIM), Идентификация лицевых эмоций (PEAT); Дифференциация лицевых эмоций (EMDIF).

Поведенческая и функциональная оценка Шкала явной агрессии GAF (DSM IV TR) Критические события Анализы крови Приблизительно 50 см3 крови будет взято на исходном уровне, до начала лечения флувоксамином и через 1, 3 и 6 недель после начала лечения флувоксамином.

Обработка образцов крови: Кровь собирают в пробирки с гепарином, хранят на льду и транспортируют в лабораторию. Образцы крови будут обработаны, чтобы можно было провести анализ интересующих элементов PMC, включая рецепторы хемокинов, рецепторы G-белка, такие как рецептор GABAA, их регуляторы, такие как PKC GSK3 RGS7, и нейротрофины, такие как BDNF.

Часть сыворотки будет заморожена для последующего анализа концентрации антипсихотических препаратов и нейрогормонов. Образцы крови будут храниться в лаборатории молекулярной нейропсихиатрии Технионского технологического института (Хайфа) под наблюдением главного исследователя профессора Генри Сильвера. Образцы будут безымянными и пронумерованными. Они будут храниться не более 10 лет. Участникам будет предоставлена ​​возможность потребовать уничтожения образцов в любое время.

Блок-схема Неделя 0 Запись субъекта Клиническая оценка Когнитивная оценка Поведенческая оценка Сбор крови — исходный уровень Начало флувоксамина Неделя 1 Сбор крови Неделя 3 Клиническая оценка Когнитивная оценка Поведенческая оценка Сбор крови Неделя 6 Клиническая оценка Когнитивная оценка Поведенческая оценка Сбор крови

Внедрение протокола В реализации протокола будет участвовать команда исследователей из Центра психического здоровья Шаар Менаше (Хадера), а также Технионского технологического института (Хайфа) под руководством главного исследователя, профессора Генри Сильвера. . Клинические и когнитивные оценки будут соответственно получены одним оценщиком, чтобы исключить предвзятость между оценщиками.

Статистический анализ Статистический анализ всех изучаемых параметров будет проводиться между повторными измерениями с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) и t-критерия. Для непараметрических распределений будут использоваться U-критерий Манна-Уитни и критерий хи.

Риск/польза и соображения безопасности Взятие образца крови является единственной инвазивной процедурой. Это рутинная процедура, сопровождающаяся незначительным дискомфортом. Аугментация флувоксамином широко изучалась и безопасно использовалась в многочисленных исследованиях. Побочные эффекты флувоксамина включают тошноту и желудочно-кишечные расстройства. Побочные эффекты будут определяться во время клинической оценки на 0, 3 и 6 неделе в соответствии с приведенной выше схемой с использованием клинического опроса, а также физического осмотра, когда это необходимо. Побочные эффекты будут задокументированы в протоколе исследования. Серьезные нежелательные явления будут отслеживаться лечащими врачами и сообщаться команде клиницистов-исследователей.

Основным преимуществом этой методологии является то, что она позволяет обнаруживать изменения РНК и белков в PMC, назначая каждого субъекта в качестве своего собственного контроля, и позволяет связать изменение клинического состояния с биохимическими изменениями. Таким образом, прямой потенциальной пользой для участников этого исследования будет улучшение когнитивных, поведенческих (в том числе агрессивных) и клинических симптомов, что, следовательно, улучшит их потенциал для благополучия и реабилитации, в то время как основной потенциальной пользой для общества будет выявление молекулярных изменений, сопровождающих клинический ответ на усиление СИОЗС как основу для понимания их фармакологического механизма действия и, следовательно, открытия новых перспектив для лечения в будущем.