Effekt av fluvoxamin på kognisjon, atferd, symptomer og mRNA- og proteinekspresjon hos schizofrenipasienter

Kliniske studier har vist at tilsetning av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) antidepressiva til antipsykotika kan forbedre negative symptomer på schizofreni hos pasienter som ikke reagerer på antipsykotika alene. Effekten av SSRI-forsterkning på kognitive svekkelser av sykdommen som ikke reagerer på antipsykotika og er assosiert med dårlig utfall, er ikke tilstrekkelig testet.

I en nylig studie viste vi at SSRI-forsterkning endrer uttrykket av gamma-aminosmørsyre (GABA A) reseptor, proteinkinase (PKC), hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og relaterte systemer i perifere mononukleære blodceller (PMC) hos schizofrenipasienter . Det er bevis på at disse systemene er unormale hos schizofrenipasienter og er assosiert med kognitive og negative symptomer, noe som styrker sannsynligheten for at deres modulering med SSRI-forsterkning kan forbedre kognitive svekkelser.

Atferdsforstyrrelser, spesielt aggresjon, er et annet trekk ved schizofreni som er vanskelig å behandle og fører til sosiale og juridiske komplikasjoner og dårlig resultat. Aggresjon er assosiert med serotonerg dysfunksjon og det er bevis for at SSRI kan modifisere aggressiv atferd inkludert hos schizofrenipasienter. Derfor vil denne studien også undersøke effekten av SSRI-forsterkning på aggressiv atferd og andre atferdsmessige og funksjonelle tiltak.

Mekanismen for SSRI-forsterkning er ikke kjent og er i fokus for forskningsinteresse.

Vi har nylig vist i laboratoriestudier at kombinert behandling av SSRI-antidepressiva og antipsykotiske legemidler resulterte i biokjemiske endringer, forskjellig fra effekten av de enkelte medikamentene. Endringer unike for den kombinerte behandlingen ble funnet i GABAergiske komponenter og relaterte systemer inkludert GABA-Aβ3-reseptor, glutaminsyredekarboksylase 67 og PKCβ i utvalgte områder av rottehjernen og i kulturer av kortikale nevroner. Studier av legemiddelmekanismer hos mennesker har brukt blodprodukter og PMC som er lett tilgjengelige og kan reflektere molekylære prosesser i sentralnervesystemet (CNS) hos schizofrene pasienter. Ved å bruke denne metoden hos schizofrenipasienter behandlet med SSRI-forsterkning viste vi at endringer i mRNA-koding for GABAA-reseptor var PKC og relaterte proteiner assosiert med klinisk forbedring, noe som indikerer at endringene observert i laboratoriet har klinisk relevans.

Metoder Dosen av antipsykotika vil være uendret i minst 2 uker før studien og vil forbli stabil gjennom hele studieperioden. Fluvoxamin 100 mg/dag vil bli lagt til behandlingsregimet og fortsette i 6 uker. Klinisk tilstand vil bli vurdert ved hjelp av validerte vurderingsskalaer og kognitiv ytelse vil bli vurdert med et kognitivt testbatteri. Atferd og funksjon, inkludert s vil bli vurdert med passende skalaer Blodprøver vil bli tatt ved baseline og ved 1, 3 og 6 uker. Ved slutten av studieprotokollen (etter 6 uker) vil pasientene få muligheten til å fortsette å motta fluvoksaminen. Det kan antas at de inkluderte forsøkspersonene ikke ville fått fluvoksamin hvis det ikke var for deres deltagelse i studien på grunn av manglende indikasjon for deres primærdiagnose (se inklusjonskriterier nedenfor). PMC-ene vil bli analysert ved bruk av mikroarray, (PCR) polymerasekjedereaksjon og proteomiske teknikker. Endringer i RNA og proteinuttrykk vil bli oppdaget og sammenlignet med endringer i kliniske symptomer, kognitiv funksjon og atferdsendring. Identifikasjon av biokjemiske endringer relatert til augmentasjonsbehandlet og deres forhold til symptomatiske og kognitive endringer vil være den største potensielle fordelen med studien.

Forsøkspersoner 40 kroniske schizofrene eller schizoaffektive pasienter (DSM-IVTR) som har vedvarende negative symptomer og kognitiv svikt til tross for adekvat behandling vil delta. Utvalget vil inkludere pasienter med en historie med aggressiv atferd innlagt på de rettsmedisinske avdelingene og pasienter i vanlige sykehusavdelinger og polikliniske omgivelser.

Vurderinger Diagnosen vil bli bestemt ved konsensus mellom to seniorpsykiatere ved bruk av DSM-IVTR-kriteriene. Fysisk vurdering (som inkluderer en fysisk undersøkelse samt målinger av blodtrykk og puls) vil bli tatt fra pasientens journal før studiestart. Bakgrunn og demografiske egenskaper, detaljer om den nåværende sykdommen, medisiner, generell medisinsk historie og aktuelle laboratorietester vil også bli evaluert.

Klinisk tilstand og kognitiv funksjon vil bli vurdert før fluvoksaminbehandling og deretter i løpet av studieperioden i henhold til flytskjemaet nedenfor.

Skalaer for klinisk vurdering vil inkludere:

Tidsplan for vurdering av negative symptomer (SANS); Tidsplan for vurdering av positive symptomer (SAPS); Simpson Angus-skala for ekstrapyramidale bivirkninger; Unormale ufrivillige bevegelsesskalaer (AIMS); Calgary depresjonsskala

Kognitiv vurdering vil omfatte:

Mini Mental State Examination, Dot Test, Digit Span, Finger Tap Test modifisert, Wechsler minnetester. Datastyrt kognitivt nevropsykologisk batteri: datastyrt vurdering av linjeorientering (CJOLO); Penn face memory test (PFMT); Visuell objektlæringstest (VOLT); Abstraksjonshemming og arbeidsminneoppgave (AIM), Identifikasjon av ansiktsfølelser (PEAT); Differensiering av ansiktsfølelser (EMDIF).

Atferds- og funksjonsvurdering Overt aggression Scale GAF (DSM IV TR) Kritiske hendelser Blodprøver Ca 50cc blod vil bli tatt ved baseline, før start av fluvoxaminbehandling, og 1,3 og 6 uker etter start av fluvoxaminbehandling.

Behandling av blodprøver: Blod samles opp i hepariniserte rør, holdes på is og transporteres til laboratoriet. Blodprøver vil bli behandlet for å muliggjøre analyse av PMC-elementer av interesse, inkludert kjemokinreseptorer, G-proteinreseptorer som GABAA-reseptoren, deres regulatorer som PKC GSK3 RGS7 og nevrotrofiner som BDNF.

Noe av serumet vil fryses for påfølgende analyser av antipsykotisk medikament og nevrohormonkonsentrasjon. Blodprøvene vil bli lagret i det molekylære nevropsykiatrilaboratoriet ved Technion Institute of Technology (Haifa) under tilsyn av hovedetterforskeren, prof. Henry Silver. Prøvene vil være navnløse og nummererte. De vil oppbevares i maksimalt 10 år. Deltakerne vil få muligheten til å be om destruksjon av prøvene når som helst.

Flytskjema Uke 0 Emneoppføring Klinisk vurdering Kognitiv vurdering Atferdsvurdering Blodinnsamling - baseline Start Fluvoxamine Uke 1 Blodsamling Uke 3 Klinisk vurdering Kognitiv vurdering Atferdsvurdering Blodsamling Uke 6 Klinisk vurdering Kognitiv vurdering Atferdsvurdering Blodsamling

Implementering av protokollen Implementeringen av protokollen vil involvere et team av forskningsklinikere fra Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) samt Technion Institute of Technology (Haifa) under ledelse av hovedetterforskeren, prof. Henry Silver . Kliniske og kognitive vurderinger vil bli oppnådd av hver enkelt vurderer for å eliminere skjevhet mellom vurderer.

Statistisk analyse Statistisk analyse av alle studerte parametere vil bli gjort mellom gjentatte mål ved bruk av variansanalyse (ANOVA) og t-testen. For ikke-parametriske distribusjoner vil Mann Whitney U-testen og chi-testen bli brukt.

Risiko/fordel og sikkerhetshensyn. Blodprøvetaking er den eneste invasive prosedyren. Dette er en rutineprosedyre ledsaget av mindre ubehag. Fluvoxamine augmentation har blitt studert mye og har blitt brukt trygt i en rekke studier. Bivirkninger av fluvoksamin inkluderer kvalme og GI-forstyrrelser. Bivirkningene vil bli fastslått under de kliniske vurderingene i uke 0,3 og 6 i henhold til flytskjemaet over ved bruk av et klinisk intervju samt en fysisk undersøkelse ved behov. Bivirkningene vil bli dokumentert i studieprotokollen. Alvorlige bivirkninger vil bli overvåket av de behandlende legene og rapportert til teamet av forskningsklinikere.

Det største fremskritt med denne metodikken er at den muliggjør påvisning av RNA- og proteinendringer i PMC ved å tilordne hvert individ som hans/hennes egen kontroll, og vil gjøre det mulig å relatere endring i klinisk tilstand til de biokjemiske endringene. Dermed vil den direkte potensielle fordelen for deltakerne i denne studien være forbedring av kognitive, atferdsmessige (inkludert aggressive) og kliniske symptomer, som følgelig forbedrer deres potensiale for velvære og rehabilitering, mens den største potensielle fordelen for samfunnet vil være identifisering av molekylære endringer som følger med. klinisk respons på SSRI-forsterkning som grunnlag for forståelsen av deres farmakologiske virkningsmekanisme og dermed åpne nye utsikter for behandlinger i fremtiden.