Wirkung von Fluvoxamin auf Kognition, Verhalten, Symptome und mRNA- und Proteinexpression bei Schizophrenie-Patienten

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von Antidepressiva mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) zu Antipsychotika negative Symptome der Schizophrenie bei Patienten verbessern kann, die nicht auf Antipsychotika allein ansprechen. Die Wirkung einer SSRI - Augmentation auf kognitive Beeinträchtigungen der Krankheit , die nicht auf Antipsychotika ansprechen und mit einem schlechten Outcome einhergehen , wurde nicht ausreichend getestet .

In einer kürzlich durchgeführten Studie haben wir gezeigt, dass die SSRI-Verstärkung die Expression des Gamma-Aminobuttersäure(GABA A)-Rezeptors, der Proteinkinase (PKC), des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) und verwandter Systeme in peripheren mononukleären Blutzellen (PMC) von Schizophrenie-Patienten verändert . Es gibt Hinweise darauf, dass diese Systeme bei Schizophreniepatienten anormal sind und mit kognitiven und negativen Symptomen assoziiert sind, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ihre Modulation durch SSRI-Verstärkung kognitive Beeinträchtigungen verbessern kann.

Verhaltensstörungen, insbesondere Aggression, sind ein weiteres Merkmal der Schizophrenie, das schwer zu behandeln ist und zu sozialen und rechtlichen Komplikationen und schlechten Ergebnissen führt. Aggression ist mit serotoninerger Dysfunktion verbunden, und es gibt Hinweise darauf, dass SSRI aggressives Verhalten verändern kann, auch bei Schizophreniepatienten. Daher wird diese Studie auch die Wirkung einer SSRI-Verstärkung auf aggressives Verhalten und andere Verhaltens- und funktionelle Maßnahmen untersuchen.

Der Mechanismus der SSRI-Augmentation ist nicht bekannt und steht im Mittelpunkt des Forschungsinteresses.

Wir haben kürzlich in Laborstudien gezeigt, dass die kombinierte Behandlung von SSRI-Antidepressiva und Antipsychotika zu biochemischen Veränderungen führte, die sich von den Wirkungen der einzelnen Medikamente unterschieden. Veränderungen, die für die kombinierte Behandlung einzigartig sind, wurden in GABAergen Komponenten und verwandten Systemen, einschließlich GABA-Aβ3-Rezeptor, Glutaminsäuredecarboxylase 67 und PKCβ, in ausgewählten Bereichen des Rattengehirns und in Kulturen kortikaler Neuronen gefunden. Studien zu Arzneimittelmechanismen beim Menschen haben Blutprodukte und PMC verwendet, die leicht zugänglich sind und möglicherweise molekulare Prozesse im Zentralnervensystem (ZNS) von schizophrenen Patienten widerspiegeln. Unter Verwendung dieser Methode bei Schizophreniepatienten, die mit SSRI-Augmentation behandelt wurden, zeigten wir, dass sich die mRNA-Codierung ändert für den GABA A -Rezeptor waren PKC und verwandte Proteine ​​mit einer klinischen Besserung verbunden, was darauf hindeutet, dass die im Labor beobachteten Veränderungen klinische Relevanz haben.

Methoden Die Dosis der Antipsychotika wird für mindestens 2 Wochen vor der Studie unverändert bleiben und während des gesamten Studienzeitraums konstant bleiben. Fluvoxamin 100 mg/Tag wird dem Behandlungsschema hinzugefügt und für 6 Wochen fortgesetzt. Der klinische Zustand wird anhand validierter Bewertungsskalen und die kognitive Leistungsfähigkeit mit einer kognitiven Testbatterie bewertet. Verhalten und Funktion, einschließlich s, werden mit geeigneten Skalen beurteilt. Blutproben werden zu Studienbeginn sowie nach 1, 3 und 6 Wochen entnommen. Am Ende des Studienprotokolls (nach 6 Wochen) erhalten die Patienten die Möglichkeit, die Behandlung fortzusetzen das Fluvoxamin. Es ist davon auszugehen, dass die eingeschlossenen Probanden Fluvoxamin nicht erhalten hätten, wenn sie nicht an der Studie teilgenommen hätten, mangels Indikation für ihre Primärdiagnose (siehe Einschlusskriterien unten). Die PMCs werden unter Verwendung von Microarray-, (PCR)-Polymerase-Kettenreaktions- und Proteom-Techniken untersucht. Veränderungen in der RNA - und Proteinexpression werden nachgewiesen und mit Veränderungen in klinischen Symptomen , kognitiven Funktionen und Verhaltensänderungen verglichen . Die Identifizierung biochemischer Veränderungen im Zusammenhang mit der behandelten Augmentation und deren Beziehung zu symptomatischen und kognitiven Veränderungen wird der potenzielle Hauptnutzen der Studie sein.

Probanden 40 chronisch schizophrene oder schizoaffektive Patienten (DSM-IVTR), die trotz angemessener Behandlung anhaltende negative Symptome und kognitive Beeinträchtigungen aufweisen, werden teilnehmen. Die Stichprobe umfasst Patienten mit aggressivem Verhalten in der Vorgeschichte, die in den forensischen Abteilungen stationär aufgenommen wurden, sowie Patienten in regulären Krankenhausabteilungen und ambulanten Einrichtungen.

Beurteilungen Die Diagnose wird durch einen Konsens von zwei leitenden Psychiatern anhand der DSM-IVTR-Kriterien bestimmt. Die körperliche Untersuchung (die eine körperliche Untersuchung sowie Blutdruck- und Pulsmessungen umfasst) wird vor Beginn der Studie aus der Krankenakte des Patienten entnommen. Auch Hintergrund und demografische Merkmale, Angaben zur vorliegenden Erkrankung, Medikation, allgemeine Krankengeschichte und aktuelle Laboruntersuchungen werden ausgewertet.

Der klinische Zustand und die kognitive Funktion werden vor der Behandlung mit Fluvoxamin und dann während des Studienzeitraums gemäß dem nachstehenden Flussdiagramm bewertet.

Zu den klinischen Bewertungsskalen gehören:

Zeitplan für die Bewertung negativer Symptome (SANS); Zeitplan für die Bewertung positiver Symptome (SAPS); Simpson-Angus-Skala für extrapyramidale Nebenwirkungen; Abnorme unwillkürliche Bewegungsskalen (AIMS); Calgary-Depressionsskala

Die kognitive Bewertung umfasst:

Mini Mental State Examination, Dot Test, Digit Span, Finger Tap Test Modified, Wechsler Memory Tests. Computergestützte kognitive neuropsychologische Batterie:Computergestützte Beurteilung der Linienorientierung (CJOLO); Penn-Gesichtsgedächtnistest (PFMT); Lerntest für visuelle Objekte (VOLT); Abstraktionshemmung und Arbeitsgedächtnisaufgabe (AIM), Identifizierung von Gesichtsemotionen (PEAT); Differenzierung von Gesichtsemotionen (EMDIF).

Verhaltens- und Funktionsbewertung Offene Aggressionsskala GAF (DSM IV TR) Kritische Ereignisse Blutuntersuchungen Ungefähr 50 ml Blut werden zu Studienbeginn, vor Beginn der Fluvoxamin-Behandlung und 1, 3 und 6 Wochen nach Beginn der Fluvoxamin-Behandlung entnommen.

Behandlung von Blutproben: Blut wird in heparinisierten Röhrchen gesammelt, auf Eis aufbewahrt und ins Labor transportiert. Blutproben werden verarbeitet, um einen Assay auf interessierende PMC-Elemente zu ermöglichen, einschließlich Chemokinrezeptoren, G-Protein-Rezeptoren wie dem GABAA-Rezeptor, ihren Regulatoren wie PKC GSK3 RGS7 und Neurotrophinen wie BDNF.

Ein Teil des Serums wird für spätere Analysen der Antipsychotika- und Neurohormonkonzentration eingefroren. Die Blutproben werden im Labor für molekulare Neuropsychiatrie am Technion Institute of Technology (Haifa) unter der Aufsicht des leitenden Forschers, Prof. Henry Silver, aufbewahrt. Die Proben werden unbenannt und nummeriert. Sie werden maximal 10 Jahre aufbewahrt. Den Teilnehmern wird jederzeit die Möglichkeit eingeräumt, die Vernichtung der Proben zu verlangen.

Flussdiagramm Woche 0 Patienteneintrag Klinische Beurteilung Kognitive Beurteilung Verhaltensbeurteilung Blutentnahme – Basislinie Beginn Fluvoxamin Woche 1 Blutentnahme Woche 3 Klinische Beurteilung Kognitive Beurteilung Verhaltensbeurteilung Blutentnahme Woche 6 Klinische Beurteilung Kognitive Beurteilung Verhaltensbeurteilung Blutentnahme

Umsetzung des Protokolls An der Umsetzung des Protokolls wird ein Team von Forschungsklinikern des Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) sowie des Technion Institute of Technology (Haifa) unter der Leitung des Hauptforschers, Prof. Henry Silver, beteiligt sein . Klinische und kognitive Bewertungen werden jeweils von einem Bewerter eingeholt, um Inter-Bewerter-Bias auszuschließen.

Statistische Analyse Eine statistische Analyse aller untersuchten Parameter wird zwischen wiederholten Messungen unter Verwendung einer Varianzanalyse (ANOVA) und des t-Tests durchgeführt. Für nichtparametrische Verteilungen werden der Mann-Whitney-U-Test und der Chi-Test verwendet.

Risiko-/Nutzen- und Sicherheitsabwägungen Die Entnahme einer Blutprobe ist das einzige invasive Verfahren. Dies ist ein routinemäßiger Eingriff, der von geringfügigen Beschwerden begleitet wird. Die Fluvoxamin-Saugmentation wurde ausführlich untersucht und wurde in zahlreichen Studien sicher verwendet. Nebenwirkungen von Fluvoxamin sind Übelkeit und GI-Störungen. Die Nebenwirkungen werden während der klinischen Beurteilungen in den Wochen 0, 3 und 6 gemäß dem obigen Flussdiagramm unter Verwendung eines klinischen Interviews sowie erforderlichenfalls einer körperlichen Untersuchung bestimmt. Die Nebenwirkungen werden im Studienprotokoll dokumentiert. Schwere unerwünschte Ereignisse werden von den behandelnden Ärzten überwacht und dem Team von Forschungsklinikern gemeldet.

Der Hauptvorteil dieser Methodik besteht darin, dass sie den Nachweis von RNA- und Proteinveränderungen in PMC ermöglicht, indem sie jedem Subjekt als seine/ihre eigene Kontrolle zuweist, und es ermöglichen wird, dass Veränderungen im klinischen Zustand mit den biochemischen Veränderungen in Beziehung gesetzt werden. Somit wäre der direkte potenzielle Nutzen für die Teilnehmer dieser Studie eine Verbesserung der kognitiven, verhaltensbezogenen (einschließlich aggressiven) und klinischen Symptome, wodurch ihr Potenzial für Wohlbefinden und Rehabilitation verbessert wird, während der größte potenzielle Nutzen für die Gesellschaft die Identifizierung begleitender molekularer Veränderungen wäre klinisches Ansprechen auf die SSRI-Verstärkung als Grundlage für das Verständnis ihres pharmakologischen Wirkungsmechanismus und eröffnet folglich neue Perspektiven für Behandlungen in der Zukunft.