Wpływ fluwoksaminy na funkcje poznawcze, zachowanie, objawy oraz ekspresję mRNA i białek u pacjentów ze schizofrenią

Badania kliniczne wykazały, że dodanie leków przeciwdepresyjnych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) do leków przeciwpsychotycznych może złagodzić negatywne objawy schizofrenii u pacjentów niereagujących na same leki przeciwpsychotyczne. Wpływ zwiększania SSRI na zaburzenia funkcji poznawczych choroby, które nie reagują na leki przeciwpsychotyczne i są związane ze złym rokowaniem, nie został odpowiednio zbadany.

W niedawnym badaniu wykazaliśmy, że zwiększenie SSRI zmienia ekspresję receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA A), kinazy białkowej (PKC), neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i powiązanych układów w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PMC) pacjentów ze schizofrenią . Istnieją dowody na to, że układy te są nieprawidłowe u pacjentów ze schizofrenią i są związane z objawami poznawczymi i objawami negatywnymi, co zwiększa prawdopodobieństwo, że ich modulacja przez zwiększenie SSRI może poprawić upośledzenie funkcji poznawczych.

Zaburzenia zachowania, a zwłaszcza agresja to kolejna cecha schizofrenii, która jest trudna do leczenia i prowadzi do komplikacji społecznych i prawnych oraz złego rokowania. Agresja jest związana z dysfunkcją serotoninergiczną i istnieją dowody na to, że SSRI mogą modyfikować zachowania agresywne, w tym u pacjentów ze schizofrenią. Dlatego w tym badaniu zbadany zostanie również wpływ zwiększania SSRI na zachowanie agresywne oraz inne środki behawioralne i funkcjonalne.

Mechanizm zwiększania SSRI nie jest znany i jest przedmiotem zainteresowania badawczego.

Niedawno wykazaliśmy w badaniach laboratoryjnych, że skojarzona terapia lekiem przeciwdepresyjnym z grupy SSRI i lekiem przeciwpsychotycznym spowodowała zmiany biochemiczne odmienne od efektów poszczególnych leków. Zmiany charakterystyczne dla leczenia skojarzonego stwierdzono w składnikach GABAergicznych i pokrewnych układach, w tym w receptorze GABA-Aβ3, dekarboksylazie kwasu glutaminowego 67 i PKCβ w wybranych obszarach mózgu szczura oraz w hodowlach neuronów korowych. Badania mechanizmów działania leków u ludzi wykorzystywały produkty krwi i PMC, które są łatwo dostępne i mogą odzwierciedlać procesy molekularne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) pacjentów ze schizofrenią. Stosując tę ​​metodę u pacjentów ze schizofrenią leczonych augmentacją SSRI wykazaliśmy, że zmiany w kodowaniu mRNA dla receptora GABA A, PKC i białek pokrewnych wiązały się z poprawą kliniczną, co wskazuje, że zmiany zaobserwowane w laboratorium mają znaczenie kliniczne.

Metody Dawka leków przeciwpsychotycznych pozostanie niezmieniona przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem i pozostanie stała przez cały okres badania. Fluwoksamina w dawce 100 mg/dobę zostanie dodana do schematu leczenia i będzie kontynuowana przez 6 tygodni. Stan kliniczny zostanie oceniony za pomocą zatwierdzonych skal ocen, a sprawność poznawcza zostanie oceniona za pomocą zestawu testów poznawczych. Zachowanie i funkcje, w tym s, będą oceniane za pomocą odpowiednich skal. Próbki krwi będą pobierane na początku badania oraz po 1, 3 i 6 tygodniach. Pod koniec protokołu badania (po 6 tygodniach) pacjenci otrzymają możliwość dalszego otrzymywania fluwoksamina. Można przypuszczać, że osoby włączone do badania nie otrzymałyby fluwoksaminy, gdyby nie udział w badaniu z powodu braku wskazań do rozpoznania pierwotnego (patrz kryteria włączenia poniżej). PMC będą badane przy użyciu mikromacierzy, reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i technik proteomicznych. Zmiany w ekspresji RNA i białek zostaną wykryte i porównane ze zmianami objawów klinicznych, funkcji poznawczych i zmian behawioralnych. Identyfikacja zmian biochemicznych związanych z leczeniem augmentacyjnym i ich związku ze zmianami objawowymi i poznawczymi będzie główną potencjalną korzyścią płynącą z badania.

W badaniu weźmie udział 40 pacjentów z przewlekłą schizofrenią lub schizoafektywem (DSM-IVTR), u których pomimo odpowiedniego leczenia utrzymują się objawy negatywne i upośledzenie funkcji poznawczych. Próba obejmie pacjentów z historią zachowań agresywnych, hospitalizowanych na oddziałach medycyny sądowej, a także pacjentów na zwykłych oddziałach szpitalnych iw placówkach ambulatoryjnych.

Ocena Diagnoza zostanie ustalona w drodze konsensusu dwóch doświadczonych psychiatrów przy użyciu kryteriów DSM-IVTR. Ocena fizykalna (która obejmuje badanie fizykalne, jak również pomiary ciśnienia krwi i tętna) zostanie pobrana z dokumentacji medycznej pacjenta przed rozpoczęciem badania. Ocenione zostaną również tło i charakterystyka demograficzna, szczegóły obecnej choroby, leki, ogólna historia medyczna i aktualne badania laboratoryjne.

Stan kliniczny i funkcje poznawcze zostaną ocenione przed leczeniem fluwoksaminą, a następnie w okresie badania zgodnie z poniższym schematem.

Skale oceny klinicznej będą obejmować:

Harmonogram oceny objawów negatywnych (SANS); Harmonogram oceny objawów pozytywnych (SAPS); Skala Simpsona Angusa dla pozapiramidowych skutków ubocznych; Nieprawidłowe łuski ruchów mimowolnych (AIMS); Skala Depresji Calgary

Ocena funkcji poznawczych będzie obejmować:

Mini badanie stanu psychicznego, test punktowy, rozpiętość cyfr, zmodyfikowany test stukania palcem, testy pamięci Wechslera. Skomputeryzowana kognitywna bateria neuropsychologiczna: skomputeryzowana ocena orientacji linii (CJOLO); Test pamięci twarzy Penna (PFMT); Test uczenia się obiektów wizualnych (VOLT); Hamowanie abstrakcji i zadanie pamięci roboczej (AIM), Identyfikacja emocji mimicznych (PEAT); Różnicowanie emocji twarzy (EMDIF).

Ocena zachowania i funkcjonowania Skala jawnej agresji GAF (DSM IV TR) Zdarzenia krytyczne Badania krwi Około 50 cm3 krwi zostanie pobrane na początku badania, przed rozpoczęciem leczenia fluwoksaminą oraz 1,3 i 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia fluwoksaminą.

Obróbka próbek krwi: Krew zostanie pobrana do heparynizowanych probówek, przechowywana w lodzie i przetransportowana do laboratorium. Próbki krwi zostaną przetworzone w celu umożliwienia oznaczenia interesujących elementów PMC, w tym receptorów chemokin, receptorów białka G, takich jak receptor GABAA, ich regulatorów, takich jak PKC GSK3 RGS7 i neurotrofin, takich jak BDNF.

Część surowicy zostanie zamrożona do późniejszych analiz stężenia leku przeciwpsychotycznego i neurohormonu. Próbki krwi będą przechowywane w laboratorium neuropsychiatrii molekularnej Technion Institute of Technology (Hajfa) pod nadzorem głównego badacza, prof. Henry'ego Silvera. Próbki będą nienazwane i ponumerowane. Będą przechowywane przez maksymalnie 10 lat. Uczestnicy będą mogli w dowolnym momencie poprosić o zniszczenie próbek.

Schemat postępowania Tydzień 0 Wpis pacjenta Ocena kliniczna Ocena poznawcza Ocena behawioralna Pobieranie krwi — punkt wyjściowy Rozpoczęcie Fluwoksamina Tydzień 1 Pobieranie krwi Tydzień 3 Ocena kliniczna Ocena poznawcza Ocena behawioralna Pobieranie krwi Tydzień 6 Ocena kliniczna Ocena poznawcza Ocena behawioralna Pobieranie krwi

Wdrożenie protokołu W realizację protokołu zaangażowany zostanie zespół klinicystów badawczych z Centrum Zdrowia Psychicznego Sha'ar Menashe (Hadera) oraz Technion Institute of Technology (Hajfa) pod kierunkiem głównego badacza, prof. Henry'ego Silvera . Oceny kliniczne i poznawcze będą odpowiednio uzyskiwane przez jednego oceniającego w celu wyeliminowania uprzedzeń między oceniającymi.

Analiza statystyczna Analiza statystyczna wszystkich badanych parametrów zostanie przeprowadzona pomiędzy powtarzanymi pomiarami z wykorzystaniem analizy wariancji (ANOVA) i testu t. Dla rozkładów nieparametrycznych wykorzystany zostanie test U Manna Whitneya oraz test chi.

Względy ryzyka/korzyści i bezpieczeństwa Pobranie próbki krwi jest jedyną procedurą inwazyjną. Jest to rutynowa procedura, której towarzyszy niewielki dyskomfort. Augmentacja fluwoksaminą była szeroko badana i była bezpiecznie stosowana w wielu badaniach. Skutki uboczne fluwoksaminy obejmują nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane zostaną określone podczas oceny klinicznej w tygodniach 0, 3 i 6 zgodnie z powyższym schematem z wykorzystaniem wywiadu klinicznego oraz, w razie potrzeby, badania przedmiotowego. Działania niepożądane zostaną udokumentowane w protokole badania. Ciężkie zdarzenia niepożądane będą monitorowane przez lekarzy prowadzących i zgłaszane zespołowi klinicystów prowadzących badania.

Głównym postępem tej metodologii jest to, że umożliwia ona wykrywanie zmian RNA i białek w PMC poprzez przypisanie każdego osobnika jako własnej kontroli i umożliwi powiązanie zmiany stanu klinicznego ze zmianami biochemicznymi. Zatem bezpośrednią potencjalną korzyścią dla uczestników tego badania byłaby poprawa objawów poznawczych, behawioralnych (w tym agresywnych) i klinicznych, a w konsekwencji poprawa ich potencjału do dobrego samopoczucia i rehabilitacji, podczas gdy główną potencjalną korzyścią dla społeczeństwa byłaby identyfikacja zmian molekularnych towarzyszących odpowiedź kliniczna na augmentację SSRI jako podstawa do zrozumienia ich farmakologicznego mechanizmu działania i w konsekwencji otwierająca nowe perspektywy leczenia w przyszłości.