Effect van fluvoxamine op cognitie, gedrag, symptomen en mRNA- en eiwitexpressie bij schizofreniepatiënten

Klinische studies hebben aangetoond dat het toevoegen van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI) antidepressiva aan antipsychotica de negatieve symptomen van schizofrenie kan verbeteren bij patiënten die niet reageren op antipsychotica alleen. Het effect van SSRI-augmentatie op cognitieve stoornissen van de ziekte die niet reageren op antipsychotica en geassocieerd zijn met een slechte uitkomst is niet voldoende getest.

In een recent onderzoek hebben we aangetoond dat SSRI-augmentatie de expressie van gamma-aminoboterzuur (GABA A)-receptor, proteïnekinase (PKC), van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) en verwante systemen in perifere mononucleaire bloedcellen (PMC) van schizofreniepatiënten verandert . Er zijn aanwijzingen dat deze systemen abnormaal zijn bij schizofreniepatiënten en geassocieerd zijn met cognitieve en negatieve symptomen, waardoor de kans groter wordt dat hun modulatie door SSRI-augmentatie cognitieve stoornissen kan verbeteren.

Gedragsstoornissen, met name agressie, is een ander kenmerk van schizofrenie dat moeilijk te behandelen is en leidt tot sociale en juridische complicaties en een slecht resultaat. Agressie wordt in verband gebracht met serotonerge disfunctie en er zijn aanwijzingen dat SSRI agressief gedrag kan wijzigen, ook bij schizofreniepatiënten. Daarom zal deze studie ook het effect van SSRI-augmentatie op agressief gedrag en andere gedrags- en functionele maatregelen onderzoeken.

Het mechanisme van SSRI-augmentatie is niet bekend en is de focus van onderzoeksinteresse.

We hebben onlangs in laboratoriumstudies aangetoond dat de gecombineerde behandeling van SSRI-antidepressiva en antipsychotica resulteerde in biochemische veranderingen, die verschillen van de effecten van de afzonderlijke medicijnen. Veranderingen die uniek zijn voor de gecombineerde behandeling werden gevonden in GABAergic-componenten en verwante systemen, waaronder de GABA-Aβ3-receptor, glutaminezuurdecarboxylase 67 en PKCβ in geselecteerde gebieden van de hersenen van ratten en in culturen van corticale neuronen. Studies naar medicijnmechanismen bij mensen hebben gebruik gemaakt van bloedproducten en PMC die gemakkelijk toegankelijk zijn en mogelijk een weerspiegeling zijn van moleculaire processen in het centrale zenuwstelsel (CZS) van schizofrene patiënten. Door deze methode te gebruiken bij schizofreniepatiënten die werden behandeld met SSRI-augmentatie, toonden we aan dat veranderingen in mRNA-codering voor de GABAA-receptor waren PKC en verwante eiwitten geassocieerd met klinische verbetering, wat aangeeft dat de waargenomen veranderingen in het laboratorium klinische relevantie hebben.

Methoden De dosis antipsychotica zal gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het onderzoek ongewijzigd blijven en gedurende de onderzoeksperiode stabiel blijven. Fluvoxamine 100 mg/dag zal aan het behandelingsregime worden toegevoegd en gedurende 6 weken worden voortgezet. De klinische toestand wordt beoordeeld met behulp van gevalideerde beoordelingsschalen en de cognitieve prestaties worden beoordeeld met een cognitieve testbatterij. Gedrag en functie, inclusief s, zullen worden beoordeeld met geschikte schalen. Bloedmonsters zullen worden genomen bij aanvang en na 1, 3 en 6 weken. Aan het einde van het onderzoeksprotocol (na 6 weken) krijgen de patiënten de mogelijkheid om door te gaan met het ontvangen de fluvoxamine. Aangenomen kan worden dat de geïncludeerde proefpersonen geen fluvoxamine zouden hebben gekregen als ze niet aan het onderzoek hadden deelgenomen, omdat er geen indicatie was voor hun primaire diagnose (zie onderstaande inclusiecriteria). De PMC's zullen worden getest met behulp van microarray, (PCR) polymerase kettingreactie en proteomische technieken. Veranderingen in RNA - en eiwitexpressie zullen worden opgespoord en vergeleken met veranderingen in klinische symptomen , cognitieve functie en gedragsverandering . Identificatie van biochemische veranderingen gerelateerd aan augmentatie behandeld en hun relatie tot symptomatische en cognitieve veranderingen zal het belangrijkste potentiële voordeel van de studie zijn.

Proefpersonen 40 chronische schizofrene of schizoaffectieve patiënten (DSM-IVTR) die ondanks adequate behandeling aanhoudende negatieve symptomen en cognitieve stoornissen hebben, zullen deelnemen. De steekproef omvat patiënten met een voorgeschiedenis van agressief gedrag die zijn opgenomen in de forensische afdelingen, evenals patiënten op reguliere ziekenhuisafdelingen en poliklinische instellingen.

Beoordelingen De diagnose wordt bepaald door een consensus van twee senior psychiaters met behulp van de DSM-IVTR-criteria. Fysieke beoordeling (die zowel een lichamelijk onderzoek als bloeddruk- en polsmetingen omvat) zal voorafgaand aan het begin van het onderzoek uit het medisch dossier van de patiënt worden gehaald. Achtergrond- en demografische kenmerken, details van de huidige ziekte, medicijnen, algemene medische geschiedenis en huidige laboratoriumtests zullen ook worden geëvalueerd.

Klinische toestand en cognitieve functie zullen voorafgaand aan de behandeling met fluvoxamine en vervolgens tijdens de onderzoeksperiode worden beoordeeld volgens het onderstaande stroomschema.

Klinische beoordelingsschalen omvatten:

Schema voor de beoordeling van negatieve symptomen (SANS); Schema Beoordeling Positieve Symptomen (SAPS); Simpson Angus-schaal voor extrapiramidale bijwerkingen; Abnormale onvrijwillige bewegingsschalen (AIMS); Depressieschaal van Calgary

Cognitieve beoordeling omvat:

Mini Mental State Examination, Dot-test, Digit Span, Finger Tap Test gemodificeerd, Wechsler-geheugentests. Gecomputeriseerde Cognitieve Neuropsychologische Batterij: Geautomatiseerde beoordeling van lijnoriëntatie (CJOLO); Penn-gezichtsgeheugentest (PFMT); Visual Object Learning Test (VOLT); Abstractie-inhibitie en werkgeheugentaak (AIM), Identificatie van gezichtsemoties (PEAT); Differentiatie van gezichtsemotie (EMDIF).

Gedrags- en functiebeoordeling Openlijke agressie Schaal GAF (DSM IV TR) Kritieke gebeurtenissen Bloedonderzoek Er zal ongeveer 50 cc bloed worden afgenomen bij baseline, vóór de start van de behandeling met fluvoxamine en 1,3 en 6 weken na de start van de behandeling met fluvoxamine.

Behandeling van bloedmonsters: Bloed wordt verzameld in gehepariniseerde buisjes, op ijs bewaard en naar het laboratorium getransporteerd. Bloedmonsters zullen worden verwerkt om analyse van PMC-elementen van belang mogelijk te maken, waaronder chemokinereceptoren, G-eiwitreceptoren zoals de GABAA-receptor, hun regulatoren zoals PKC GSK3 RGS7 en neurotrofinen zoals BDNF.

Een deel van het serum zal worden ingevroren voor daaropvolgende analyses van antipsychotica en neurohormoonconcentraties. De bloedmonsters zullen worden opgeslagen in het laboratorium voor moleculaire neuropsychiatrie van het Technion Institute of Technology (Haifa) onder supervisie van de hoofdonderzoeker, prof. Henry Silver. De monsters zijn naamloos en genummerd. Ze worden maximaal 10 jaar bewaard. De deelnemers krijgen de mogelijkheid om op elk moment de vernietiging van de monsters te vragen.

Stroomschema Week 0 Ingang proefpersoon Klinische beoordeling Cognitieve beoordeling Gedragsbeoordeling Bloedafname - basislijn Start Fluvoxamine Week 1 Bloedafname Week 3 Klinische beoordeling Cognitieve beoordeling Gedragsbeoordeling Bloedafname Week 6 Klinische beoordeling Cognitieve beoordeling Gedragsbeoordeling Bloedafname

Implementatie van het protocol Bij de implementatie van het protocol zal een team van onderzoeksclinici betrokken zijn van het Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) en het Technion Institute of Technology (Haifa) onder leiding van de hoofdonderzoeker, prof. Henry Silver . Klinische en cognitieve beoordelingen zullen elk respectievelijk door één beoordelaar worden verkregen om interbeoordelaarsbias te elimineren.

Statistische analyse Statistische analyse van alle bestudeerde parameters zal worden uitgevoerd tussen herhaalde metingen met behulp van variantieanalyse (ANOVA) en de t-toets. Voor niet-parametrische verdelingen worden de Mann Whitney U-toets en de chi-toets gebruikt.

Risico's/baten en veiligheidsoverwegingen Het nemen van een bloedmonster is de enige invasieve procedure. Dit is een routinematige procedure die gepaard gaat met licht ongemak. Fluvoxamine-augmentatie is uitgebreid bestudeerd en is veilig gebruikt in tal van onderzoeken. Bijwerkingen van fluvoxamine zijn misselijkheid en maagdarmstoornissen. De bijwerkingen worden bepaald tijdens de klinische beoordelingen in week 0, 3 en 6 volgens bovenstaand stroomschema met behulp van een klinisch interview en, indien nodig, een lichamelijk onderzoek. De bijwerkingen worden gedocumenteerd in het onderzoeksprotocol. Ernstige bijwerkingen zullen worden gecontroleerd door de behandelende artsen en worden gerapporteerd aan het team van onderzoeksartsen.

De belangrijkste vooruitgang van deze methodologie is dat het de detectie van RNA- en eiwitveranderingen in PMC mogelijk maakt door elke proefpersoon als zijn/haar eigen controle toe te wijzen, en dat verandering in de klinische toestand kan worden gerelateerd aan de biochemische veranderingen. Het directe potentiële voordeel voor de deelnemers aan deze studie zou dus een verbetering van hun cognitieve, gedrags- (inclusief agressieve) en klinische symptomen zijn, en bijgevolg hun potentieel voor welzijn en revalidatie verbeteren, terwijl het belangrijkste potentiële voordeel voor de samenleving de identificatie van moleculaire veranderingen zou zijn die gepaard gaan met klinische respons op SSRI-augmentatie als basis voor het begrijpen van hun farmacologische werkingsmechanisme en als gevolg daarvan nieuwe perspectieven openen voor behandelingen in de toekomst.