Fluvoxamins effekt på kognition, adfærd, symptomer og mRNA- og proteinekspression hos skizofrenipatienter

Kliniske undersøgelser har vist, at tilføjelse af selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI) antidepressiva til antipsykotika kan forbedre negative symptomer på skizofreni hos patienter, der ikke reagerer på antipsykotika alene. Effekten af ​​SSRI-forøgelse på kognitive svækkelser af sygdommen, som ikke reagerer på antipsykotika og er forbundet med et dårligt resultat, er ikke blevet tilstrækkeligt testet.

I en nylig undersøgelse viste vi, at SSRI-forøgelse ændrer ekspression af gamma-aminosmørsyre(GABA A)-receptor, proteinkinase(PKC), hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og relaterede systemer i perifere mononukleære blodceller (PMC) hos skizofrenipatienter . Der er tegn på, at disse systemer er unormale hos skizofrenipatienter og er forbundet med kognitive og negative symptomer, hvilket styrker sandsynligheden for, at deres modulering med SSRI-forøgelse kan forbedre kognitive svækkelser.

Adfærdsforstyrrelser, især aggression, er et andet træk ved skizofreni, som er vanskeligt at behandle og fører til sociale og juridiske komplikationer og dårligt resultat. Aggression er forbundet med serotonerg dysfunktion, og der er evidens for, at SSRI kan modificere aggressiv adfærd, herunder hos skizofrenipatienter. Derfor vil denne undersøgelse også undersøge effekten af ​​SSRI-forøgelse på aggressiv adfærd og andre adfærdsmæssige og funktionelle mål.

Mekanismen for SSRI-forøgelse er ikke kendt og er i fokus for forskningsinteresse.

Vi har for nylig vist i laboratorieundersøgelser, at kombineret behandling af SSRI-antidepressivum og antipsykotisk lægemiddel resulterede i biokemiske ændringer, forskellige fra virkningerne af den enkelte medicin. Ændringer, der er unikke for den kombinerede behandling, blev fundet i GABAerge komponenter og relaterede systemer, herunder GABA-Aβ3-receptor, glutaminsyredecarboxylase 67 og PKCβ i udvalgte områder af rottehjerne og i kulturer af corticale neuroner. Undersøgelser af lægemiddelmekanismer hos mennesker har brugt blodprodukter og PMC, som er let tilgængelige og kan afspejle molekylære processer i centralnervesystemet (CNS) hos skizofrene patienter. Ved at bruge denne metode til skizofrenipatienter behandlet med SSRI-forøgelse viste vi, at ændringer i mRNA-kodende for GABAA-receptor var PKC og relaterede proteiner forbundet med klinisk forbedring, hvilket indikerer, at ændringerne observeret i laboratoriet har klinisk relevans.

Metoder Dosis af antipsykotika vil være uændret i mindst 2 uger før undersøgelsen og vil forblive stabil gennem hele undersøgelsesperioden. Fluvoxamin 100 mg/dag vil blive tilføjet til behandlingsregimet og fortsættes i 6 uger. Klinisk tilstand vil blive vurderet ved hjælp af validerede vurderingsskalaer, og kognitiv ydeevne vil blive vurderet med et kognitivt testbatteri. Adfærd og funktion, herunder s vil blive vurderet med passende skalaer Blodprøver vil blive taget ved baseline og efter 1, 3 og 6 uger. Ved afslutningen af ​​undersøgelsesprotokollen (efter 6 uger) vil patienterne få mulighed for at fortsætte med at modtage fluvoxaminen. Det kan antages, at de inkluderede forsøgspersoner ikke ville have fået fluvoxamin, hvis det ikke var for deres deltagelse i undersøgelsen på grund af manglende indikation for deres primære diagnose (se inklusionskriterier nedenfor). PMC'erne vil blive analyseret ved hjælp af mikroarray, (PCR) polymerasekædereaktion og proteomiske teknikker. Ændringer i RNA og proteinekspression vil blive opdaget og sammenlignet med ændringer i kliniske symptomer, kognitiv funktion og adfærdsændring. Identifikation af biokemiske ændringer relateret til augmentation behandlet og deres relation til symptomatiske og kognitive ændringer vil være den største potentielle fordel ved undersøgelsen.

Forsøgspersoner 40 kroniske skizofrene eller skizoaffektive patienter (DSM-IVTR), som har vedvarende negative symptomer og kognitiv svækkelse på trods af tilstrækkelig behandling, vil deltage. Stikprøven vil omfatte patienter med en historie med aggressiv adfærd indlagt på de retsmedicinske afdelinger samt patienter på almindelige hospitalsafdelinger og ambulatorier.

Vurderinger Diagnosen vil blive fastlagt ved konsensus mellem to seniorpsykiatere ved brug af DSM-IVTR-kriterierne. Fysisk vurdering (som omfatter en fysisk undersøgelse samt målinger af blodtryk og puls) vil blive taget fra patientens journal før studiets påbegyndelse. Baggrund og demografiske karakteristika, detaljer om den nuværende sygdom, medicin, generel sygehistorie og aktuelle laboratorietest vil også blive evalueret.

Klinisk tilstand og kognitiv funktion vil blive vurderet før fluvoxaminbehandling og derefter i løbet af undersøgelsesperioden i henhold til flowarket nedenfor.

Kliniske vurderingsskalaer vil omfatte:

Skema for vurdering af negative symptomer (SANS); Skema for vurdering af positive symptomer (SAPS); Simpson Angus-skala for ekstrapyramidale bivirkninger; Unormale ufrivillige bevægelsesskalaer (AIMS); Calgary Depression Scale

Kognitiv vurdering vil omfatte:

Mini Mental State Examination, Dot test, Digit Span, Finger Tap Test modificeret, Wechsler hukommelsestest. Computeriseret kognitivt neuropsykologisk batteri: Computerstyret bedømmelse af linjeorientering (CJOLO); Penn face memory test (PFMT); Visuel objektindlæringstest (VOLT); Abstraktionshæmning og arbejdshukommelsesopgave (AIM), Identifikation af ansigtsfølelser (PEAT); Differentiering af ansigtsfølelser (EMDIF).

Adfærds- og funktionsvurdering Overt aggression Scale GAF (DSM IV TR) Kritiske hændelser Blodprøver Der vil blive taget ca. 50cc blod ved baseline, før start af fluvoxaminbehandling og 1,3 og 6 uger efter start af fluvoxaminbehandling.

Behandling af blodprøver: Blod vil blive opsamlet i hepariniserede rør, opbevaret på is og transporteret til laboratoriet. Blodprøver vil blive behandlet for at muliggøre assay af PMC-elementer af interesse, herunder kemokinreceptorer, G-proteinreceptorer såsom GABAA-receptoren, deres regulatorer såsom PKC GSK3 RGS7 og neurotrofiner såsom BDNF.

Noget af serumet vil blive frosset til efterfølgende analyser af antipsykotisk lægemiddel og neurohormonkoncentration. Blodprøverne vil blive opbevaret i det molekylære neuropsykiatriske laboratorium på Technion Institute of Technology (Haifa) under supervision af den primære investigator, prof. Henry Silver. Prøverne vil være unavngivne og nummererede. De opbevares i højst 10 år. Deltagerne vil til enhver tid få mulighed for at bede om destruktion af prøverne.

Flow sheet Uge 0 Emneindgang Klinisk vurdering Kognitiv vurdering Adfærdsvurdering Blodindsamling - baseline Start Fluvoxamin Uge 1 Blodopsamling Uge 3 Klinisk vurdering Kognitiv vurdering Adfærdsvurdering Blodopsamling Uge 6 Klinisk vurdering Kognitiv vurdering Adfærdsvurdering Blodopsamling

Implementering af protokollen Implementeringen af ​​protokollen vil involvere et team af forskningsklinikere fra Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) samt Technion Institute of Technology (Haifa) under ledelse af hovedforskeren, prof. Henry Silver . Kliniske og kognitive vurderinger vil hver blive opnået af en bedømmer for at eliminere skævhed mellem bedømmerne.

Statistisk analyse Statistisk analyse af alle undersøgte parametre vil blive udført mellem gentagne målinger ved brug af variansanalyse (ANOVA) og t-testen. For ikke-parametriske fordelinger vil Mann Whitney U-testen og chi-testen blive brugt.

Risiko/fordele og sikkerhedsovervejelser Blodprøvetagning er den eneste invasive procedure. Dette er en rutineprocedure ledsaget af mindre ubehag. Fluvoxaminforøgelse er blevet undersøgt grundigt og er blevet brugt sikkert i adskillige undersøgelser. Bivirkninger af fluvoxamin omfatter kvalme og GI-forstyrrelser. Bivirkningerne vil blive fastlagt under de kliniske vurderinger i uge 0,3 og 6 i henhold til flow sheet ovenfor ved hjælp af en klinisk samtale samt en fysisk undersøgelse, når det er nødvendigt. Bivirkningerne vil blive dokumenteret i undersøgelsesprotokollen. Alvorlige bivirkninger vil blive overvåget af de behandlende læger og rapporteret til teamet af forskningsklinikere.

Det store fremskridt ved denne metodologi er, at den muliggør påvisning af RNA- og proteinændringer i PMC ved at tildele hvert individ som hans/hendes egen kontrol og vil gøre det muligt at relatere ændringer i klinisk tilstand til de biokemiske ændringer. Den direkte potentielle fordel for deltagerne i denne undersøgelse ville således være forbedring af kognitive, adfærdsmæssige (herunder aggressive) og kliniske symptomer, som følgelig forbedrer deres potentiale for velvære og rehabilitering, mens den største potentielle fordel for samfundet ville være identifikation af molekylære ændringer, der ledsager klinisk respons på SSRI-forøgelse som grundlag for forståelsen af ​​deres farmakologiske virkningsmekanisme og dermed åbne nye perspektiver for behandlinger i fremtiden.