Effekt av fluvoxamin på kognition, beteende, symtom och mRNA och proteinuttryck hos schizofrenipatienter

Kliniska studier har visat att tillsats av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) antidepressiva medel till antipsykotika kan förbättra negativa symtom på schizofreni hos patienter som inte svarar på enbart antipsykotika. Effekten av SSRI-förstärkning på kognitiva störningar av sjukdomen som inte svarar på antipsykotika och är förknippade med dåligt resultat har inte testats tillräckligt.

I en nyligen genomförd studie visade vi att SSRI-förstärkning förändrar uttrycket av gamma-aminosmörsyra (GABA A) receptor, proteinkinas (PKC), hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och relaterade system i perifera mononukleära blodkroppar (PMC) hos schizofrenipatienter . Det finns bevis för att dessa system är onormala hos schizofrenipatienter och är förknippade med kognitiva och negativa symtom, vilket stärker sannolikheten att deras modulering med SSRI-förstärkning kan förbättra kognitiva försämringar.

Beteendestörningar, särskilt aggression, är ett annat inslag i schizofreni som är svårt att behandla och leder till sociala och juridiska komplikationer och dåligt resultat. Aggression är associerad med serotonerg dysfunktion och det finns bevis för att SSRI kan modifiera aggressivt beteende även hos schizofrenipatienter. Därför kommer denna studie också att undersöka effekten av SSRI-förstärkning på aggressivt beteende och andra beteendemässiga och funktionella åtgärder.

Mekanismen för SSRI-förstärkning är inte känd och är i fokus för forskningsintresset.

Vi har nyligen visat i laboratoriestudier att kombinerad behandling av SSRI-antidepressiva och antipsykotiska läkemedel resulterade i biokemiska förändringar som skiljer sig från effekterna av de enskilda läkemedlen. Förändringar unika för den kombinerade behandlingen hittades i GABAergiska komponenter och relaterade system inklusive GABA-Aβ3-receptor, glutaminsyradekarboxylas 67 och PKCβ i utvalda områden av råtthjärnan och i kulturer av kortikala neuroner. Studier av läkemedelsmekanismer hos människor har använt blodprodukter och PMC som är lättillgängliga och kan återspegla molekylära processer i det centrala nervsystemet (CNS) hos schizofrena patienter. Genom att använda denna metod hos schizofrenipatienter som behandlats med SSRI-förstärkning visade vi att förändringar i mRNA-kodning för GABAA-receptorn associerades PKC och relaterade proteiner med klinisk förbättring, vilket tyder på att förändringarna som observeras i laboratoriet har klinisk relevans.

Metoder Dosen av antipsykotika kommer att vara oförändrad i minst 2 veckor före studien och kommer att förbli konstant under hela studieperioden. Fluvoxamin 100 mg/dag kommer att läggas till behandlingsregimen och fortsätta i 6 veckor. Kliniskt tillstånd kommer att bedömas med hjälp av validerade betygsskalor och kognitiv prestation kommer att bedömas med ett kognitivt testbatteri. Beteende och funktion, inklusive s kommer att bedömas med lämpliga skalor Blodprover kommer att tas vid baslinjen och vid 1, 3 och 6 veckor. I slutet av studieprotokollet (efter 6 veckor) kommer patienterna att ges möjlighet att fortsätta att få fluvoxaminen. Det kan antas att de inkluderade försökspersonerna inte skulle ha fått fluvoxamin om det inte vore för deras deltagande i studien på grund av bristande indikation för sin primära diagnos (se inklusionskriterier nedan). PMC:erna kommer att analyseras med användning av mikroarray, (PCR) polymeraskedjereaktion och proteomtekniker. Förändringar i RNA och proteinuttryck kommer att upptäckas och jämföras med förändringar i kliniska symtom, kognitiv funktion och beteendeförändring. Identifiering av biokemiska förändringar relaterade till augmentationsbehandlade och deras relation till symtomatiska och kognitiva förändringar kommer att vara den största potentiella fördelen med studien.

Försökspersoner 40 kroniska schizofrena eller schizoaffektiva patienter (DSM-IVTR) som har ihållande negativa symtom och kognitiv funktionsnedsättning trots adekvat behandling kommer att delta. Urvalet kommer att inkludera patienter med en historia av aggressivt beteende inlagda på rättsmedicinska avdelningar samt patienter på vanliga sjukhusavdelningar och öppenvårdsmiljöer.

Bedömningar Diagnosen kommer att fastställas i samförstånd av två seniora psykiatriker som använder DSM-IVTR-kriterierna. Fysisk bedömning (som inkluderar en fysisk undersökning samt mätningar av blodtryck och puls) kommer att tas från patientens journaler innan studien påbörjas. Bakgrund och demografiska egenskaper, detaljer om den aktuella sjukdomen, mediciner, allmän medicinsk historia och aktuella laboratorietester kommer också att utvärderas.

Kliniskt tillstånd och kognitiv funktion kommer att bedömas före fluvoxaminbehandling och sedan under studieperioden enligt flödesschemat nedan.

Kliniska bedömningsskalor kommer att inkludera:

Schema för bedömning av negativa symtom (SANS); Schema för bedömning av positiva symtom (SAPS); Simpson Angus skala för extrapyramidala biverkningar; Onormala ofrivilliga rörelseskalor (AIMS); Calgary Depression Scale

Kognitiv bedömning kommer att omfatta:

Mini Mental State Examination, Dot test, Digit Span, Finger Tap Test modified, Wechsler minnestester. Datoriserat kognitivt neuropsykologiskt batteri: Datoriserad bedömning av linjeorientering (CJOLO); Penn face memory test (PFMT); Visuellt objektinlärningstest (VOLT); Abstraktionshämning och arbetsminnesuppgift (AIM), Identifiering av ansiktskänsla (PEAT); Differentiering av ansiktskänsla (EMDIF).

Beteende- och funktionsbedömning Öppen aggression Skala GAF (DSM IV TR) Kritiska händelser Blodprover. Cirka 50 cc blod kommer att tas vid baslinjen, före start av fluvoxaminbehandling, och 1,3 och 6 veckor efter start av fluvoxaminbehandling.

Behandling av blodprov: Blod samlas in i hepariniserade rör, förvaras på is och transporteras till laboratoriet. Blodprover kommer att bearbetas för att möjliggöra analys av PMC-element av intresse, inklusive kemokinreceptorer, G-proteinreceptorer såsom GABAA-receptorn, deras regulatorer såsom PKC GSK3 RGS7 och neurotrofiner såsom BDNF.

En del av serumet kommer att frysas för efterföljande analyser av antipsykotiska läkemedel och neurohormonkoncentrationer. Blodproverna kommer att förvaras i det molekylära neuropsykiatrila laboratoriet vid Technion Institute of Technology (Haifa) under överinseende av huvudutredaren, prof. Henry Silver. Proverna kommer att vara namnlösa och numrerade. De kommer att bevaras i högst 10 år. Deltagarna kommer att ges möjlighet att be om förstörelse av proverna när som helst.

Flödesblad Vecka 0 Ämnesinlägg Klinisk bedömning Kognitiv bedömning Beteendebedömning Blodinsamling - baslinje Start Fluvoxamin Vecka 1 Blodtagning Vecka 3 Klinisk bedömning Kognitiv bedömning Beteendebedömning Blodtagning Vecka 6 Klinisk bedömning Kognitiv bedömning Beteendebedömning Blodsamling

Implementering av protokollet Implementeringen av protokollet kommer att involvera ett team av forskningskliniker från Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) samt Technion Institute of Technology (Haifa) under ledning av huvudutredaren, prof. Henry Silver . Kliniska och kognitiva betyg kommer var och en att erhållas av en bedömare för att eliminera fördomar mellan bedömare.

Statistisk analys Statistisk analys av alla studerade parametrar kommer att göras mellan upprepade mätningar med variansanalys (ANOVA) och t-testet. För icke-parametriska distributioner kommer Mann Whitney U-testet och chi-testet att användas.

Risk/nytta och säkerhetsöverväganden Blodprovtagningen är den enda invasiva proceduren. Detta är en rutinprocedur som åtföljs av mindre obehag. Fluvoxaminförstärkning har studerats omfattande och har använts säkert i många studier. Biverkningar av fluvoxamin inkluderar illamående och GI-störningar. Biverkningarna kommer att fastställas under de kliniska bedömningarna veckorna 0,3 och 6 enligt flödesschemat ovan med hjälp av en klinisk intervju samt en fysisk undersökning vid behov. Biverkningarna kommer att dokumenteras i studieprotokollet. Allvarliga biverkningar kommer att övervakas av de behandlande läkarna och rapporteras till teamet av forskningskliniker.

Det stora framstegen med denna metod är att den möjliggör detektering av RNA- och proteinförändringar i PMC genom att tilldela varje individ som hans/hennes egen kontroll, och kommer att möjliggöra förändringar i kliniskt tillstånd att relateras till de biokemiska förändringarna. Således skulle den direkta potentiella fördelen för deltagarna i denna studie vara förbättring av kognitiva, beteendemässiga (inklusive aggressiva) och kliniska symtom, vilket följaktligen skulle förbättra deras potential för välbefinnande och rehabilitering, medan den största potentiella fördelen för samhället skulle vara identifieringen av molekylära förändringar som åtföljer kliniskt svar på SSRI-förstärkning som en grund för förståelsen av deras farmakologiska verkningsmekanism och därmed öppna nya vyer för behandlingar i framtiden.