Účinek fluvoxaminu na kognici, chování, symptomy a expresi mRNA a proteinů u pacientů se schizofrenií

Klinické studie ukázaly, že přidání antidepresiv selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) k antipsychotikům může zlepšit negativní příznaky schizofrenie u pacientů nereagujících na samotná antipsychotika. Účinek augmentace SSRI na kognitivní poruchy onemocnění, které nereagují na antipsychotika a jsou spojeny se špatným výsledkem, nebyl dostatečně testován.

V nedávné studii jsme ukázali, že augmentace SSRI mění expresi receptoru gama-aminomáselné kyseliny (GABA A), proteinkinázy (PKC), mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) a souvisejících systémů v periferních mononukleárních krevních buňkách (PMC) pacientů se schizofrenií. . Existují důkazy, že tyto systémy jsou abnormální u pacientů se schizofrenií a jsou spojeny s kognitivními a negativními symptomy posilujícími pravděpodobnost, že jejich modulace augmentací SSRI může zlepšit kognitivní poruchy.

Dalším rysem schizofrenie, který se obtížně léčí a vede k sociálním a právním komplikacím a špatným výsledkům, jsou poruchy chování, zejména agresivita. Agrese je spojena se serotoninergní dysfunkcí a existují důkazy, že SSRI může modifikovat agresivní chování, včetně pacientů se schizofrenií. Tato studie tedy bude také zkoumat účinek augmentace SSRI na agresivní chování a další behaviorální a funkční opatření.

Mechanismus augmentace SSRI není znám a je středem zájmu výzkumu.

Nedávno jsme v laboratorních studiích prokázali, že kombinovaná léčba antidepresivy SSRI a antipsychotiky vedla k biochemickým změnám, odlišným od účinků jednotlivých léků. Změny jedinečné pro kombinovanou léčbu byly nalezeny v GABAergních složkách a příbuzných systémech včetně receptoru GABA-Ap3, dekarboxylázy kyseliny glutamové 67 a PKCβ ve vybraných oblastech mozku potkana a v kulturách kortikálních neuronů. Studie lékových mechanismů u lidí využívaly krevní produkty a PMC, které jsou snadno dostupné a mohou odrážet molekulární procesy v centrálním nervovém systému (CNS) pacientů se schizofrenií. Pomocí této metody u pacientů se schizofrenií léčených augmentací SSRI jsme ukázali, že změny v kódování mRNA pro receptor GABAA byly PKC a příbuzné proteiny spojeny s klinickým zlepšením, což ukazuje, že změny pozorované v laboratoři mají klinický význam.

Metody Dávka antipsychotik bude nezměněna po dobu alespoň 2 týdnů před studií a zůstane stabilní po celou dobu studie. K léčebnému režimu bude přidán fluvoxamin 100 mg/den a bude pokračovat po dobu 6 týdnů. Klinický stav bude hodnocen pomocí validovaných hodnotících škál a kognitivní výkon bude hodnocen pomocí baterie kognitivních testů. Chování a funkce, včetně s, budou hodnoceny pomocí vhodných stupnic Vzorky krve budou odebrány na začátku a po 1, 3 a 6 týdnech. Na konci protokolu studie (po 6 týdnech) bude pacientům dána možnost pokračovat v léčbě fluvoxamin. Lze předpokládat, že zahrnutí jedinci by nedostali fluvoxamin, pokud by se neúčastnili studie pro nedostatek indikace pro jejich primární diagnózu (viz kritéria pro zařazení níže). PMC budou testovány pomocí microarray, (PCR) polymerázové řetězové reakce a proteomických technik. Změny v expresi RNA a proteinů budou detekovány a porovnány se změnami klinických symptomů , kognitivních funkcí a změn chování . Hlavním potenciálním přínosem studie bude identifikace biochemických změn souvisejících s léčenou augmentací a jejich vztah k symptomatickým a kognitivním změnám.

Účastníci se zúčastní 40 chronických schizofrenních nebo schizoafektivních pacientů (DSM-IVTR), kteří mají přetrvávající negativní symptomy a kognitivní poruchu navzdory adekvátní léčbě. Vzorek bude zahrnovat pacienty s anamnézou agresivního chování hospitalizované na soudních odděleních a také pacienty na běžných nemocničních odděleních a ambulantních zařízeních.

Hodnocení Diagnóza bude stanovena na základě konsenzu dvou seniorních psychiatrů za použití kritérií DSM-IVTR. Fyzikální vyšetření (které zahrnuje fyzikální vyšetření i měření krevního tlaku a pulsu) bude převzato z pacientových lékařských záznamů před zahájením studie. Budou také vyhodnoceny základní a demografické charakteristiky, podrobnosti o současné nemoci, léky, obecná anamnéza a aktuální laboratorní testy.

Klinický stav a kognitivní funkce budou hodnoceny před léčbou fluvoxaminem a poté během období studie podle schématu níže.

Klinické hodnotící škály budou zahrnovat:

Harmonogram pro hodnocení negativních příznaků (SANS); Harmonogram pro hodnocení pozitivních příznaků (SAPS); Simpson Angus Scale pro extrapyramidové vedlejší účinky; Váhy abnormálního nedobrovolného pohybu (AIMS); Calgary stupnice deprese

Kognitivní hodnocení bude zahrnovat:

Mini Mental State Examination, Dot test, Digit Span, Finger Tap Test upraven, Wechslerovy testy paměti. Počítačová kognitivní neuropsychologická baterie: Počítačové posouzení orientace linie (CJOLO); Pennův test paměti obličeje (PFMT); Test učení vizuálních objektů (VOLT); Úloha inhibice abstrakce a pracovní paměti (AIM), Identifikace emocí obličeje (PEAT); Diferenciace obličejových emocí (EMDIF).

Hodnocení chování a funkce Škála zjevné agrese GAF (DSM IV TR) Kritické události Krevní testy Na začátku léčby fluvoxaminem bude odebráno přibližně 50 ml krve, před zahájením léčby fluvoxaminem a 1, 3 a 6 týdnů po zahájení léčby fluvoxaminem.

Zpracování vzorků krve: Krev bude odebírána do heparinizovaných zkumavek, uchovávána na ledu a transportována do laboratoře. Vzorky krve budou zpracovány tak, aby umožnily stanovení požadovaných prvků PMC, včetně chemokinových receptorů, receptorů G proteinů, jako je receptor GABAA, jejich regulátorů, jako je PKC GSK3 RGS7, a neurotrofinů, jako je BDNF.

Část séra bude zmražena pro následné analýzy koncentrace antipsychotik a neurohormonů. Vzorky krve budou uloženy v molekulární neuropsychiatrické laboratoři Technion Institute of Technology (Haifa) pod dohledem hlavního výzkumníka, prof. Henryho Silvera. Vzorky nebudou pojmenovány a očíslovány. Budou uchovávány po dobu maximálně 10 let. Účastníci budou mít možnost kdykoli požádat o zničení vzorků.

Schéma Týden 0 Zadání předmětu Klinické hodnocení Kognitivní hodnocení Behaviorální hodnocení Odběr krve - výchozí Začátek Fluvoxamin 1. týden Odběr krve 3. týden Klinické hodnocení Kognitivní hodnocení Behaviorální hodnocení Odběr krve 6. týden Klinické hodnocení Kognitivní hodnocení Behaviorální hodnocení Odběr krve

Implementace protokolu Implementace protokolu bude zahrnovat tým výzkumných lékařů z Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) a Technion Institute of Technology (Haifa) pod vedením hlavního řešitele, Prof. Henry Silvera. . Klinické a kognitivní hodnocení bude každé jednotlivě získáno jedním hodnotitelem, aby se eliminovalo zkreslení mezi hodnotiteli.

Statistická analýza Statistická analýza všech studovaných parametrů bude provedena mezi opakovanými měřeními pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) a t-testu. Pro neparametrická rozdělení bude použit Mann Whitney U test a chi test.

Úvahy o riziku/přínosu a bezpečnosti Odběr vzorku krve je jediný invazivní postup. Jedná se o rutinní postup doprovázený menším nepohodlím. Augmentace fluvoxaminem byla rozsáhle studována a byla bezpečně používána v mnoha studiích. Mezi vedlejší účinky fluvoxaminu patří nevolnost a poruchy GI. Vedlejší účinky budou stanoveny během klinických hodnocení v týdnech 0, 3 a 6 podle výše uvedeného schématu s použitím klinického rozhovoru a v případě potřeby i fyzikálního vyšetření. Nežádoucí účinky budou zdokumentovány v protokolu studie. Závažné nežádoucí účinky budou sledovány ošetřujícími lékaři a hlášeny týmu výzkumných lékařů.

Hlavní pokrok této metodologie spočívá v tom, že umožňuje detekci změn RNA a proteinů v PMC tím, že každému subjektu přiřadí jeho/její vlastní kontrolu, a umožní, aby změna klinického stavu souvisela s biochemickými změnami. Přímým potenciálním přínosem pro účastníky této studie by tedy bylo zlepšení kognitivních, behaviorálních (včetně agresivních) a klinických symptomů, následně zlepšení jejich potenciálu pro pohodu a rehabilitaci, zatímco hlavním potenciálním přínosem pro společnost by byla identifikace molekulárních změn doprovázejících klinická odpověď na augmentaci SSRI jako základ pro pochopení jejich farmakologického mechanismu účinku a následně otevření nových obzorů pro léčbu v budoucnosti.