Efecto de la fluvoxamina sobre la cognición, el comportamiento, los síntomas y la expresión de ARNm y proteínas en pacientes con esquizofrenia

Los estudios clínicos han demostrado que agregar antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a los antipsicóticos puede mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia en pacientes que no responden a los antipsicóticos solos. No se ha probado adecuadamente el efecto de la potenciación con ISRS sobre los deterioros cognitivos de la enfermedad que no responden a los antipsicóticos y están asociados con un resultado deficiente.

En un estudio reciente, demostramos que el aumento de ISRS altera la expresión del receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA A), proteína quinasa (PKC), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y sistemas relacionados en células sanguíneas mononucleares periféricas (PMC) de pacientes con esquizofrenia. . Existe evidencia de que estos sistemas son anormales en pacientes con esquizofrenia y están asociados con síntomas cognitivos y negativos que fortalecen la probabilidad de que su modulación mediante el aumento de ISRS pueda mejorar las deficiencias cognitivas.

La alteración del comportamiento, en particular la agresión, es otra característica de la esquizofrenia que es difícil de tratar y conduce a complicaciones sociales y legales y a un mal resultado. La agresión está asociada con la disfunción serotoninérgica y hay evidencia de que los ISRS pueden modificar el comportamiento agresivo, incluso en pacientes con esquizofrenia. Por lo tanto, este estudio también examinará el efecto del aumento de los ISRS en el comportamiento agresivo y otras medidas conductuales y funcionales.

El mecanismo de aumento de ISRS no se conoce y es el foco de interés de la investigación.

Recientemente hemos demostrado en estudios de laboratorio que el tratamiento combinado de antidepresivos ISRS y fármacos antipsicóticos resultó en cambios bioquímicos, diferentes de los efectos de los medicamentos individuales. Se encontraron cambios exclusivos del tratamiento combinado en componentes GABAérgicos y sistemas relacionados, incluido el receptor GABA-Aβ3, ácido glutámico descarboxilasa 67 y PKCβ en áreas seleccionadas del cerebro de rata y en cultivos de neuronas corticales. Los estudios de mecanismos de fármacos en humanos han utilizado productos sanguíneos y PMC que son fácilmente accesibles y pueden reflejar procesos moleculares en el sistema nervioso central (SNC) de pacientes esquizofrénicos. Usando este método en pacientes con esquizofrenia tratados con aumento de ISRS, demostramos que los cambios en la codificación del ARNm para el receptor GABA A, la PKC y las proteínas relacionadas se asociaron con una mejoría clínica, lo que indica que los cambios observados en el laboratorio tienen relevancia clínica.

Métodos La dosis de antipsicóticos no cambiará durante al menos 2 semanas antes del estudio y se mantendrá estable durante todo el período del estudio. Se agregará fluvoxamina 100 mg/día al régimen de tratamiento y se continuará durante 6 semanas. El estado clínico se evaluará utilizando escalas de calificación validadas y el rendimiento cognitivo se evaluará con una batería de pruebas cognitivas. Se evaluarán el comportamiento y la función, incluidos los s, con escalas apropiadas. Se tomarán muestras de sangre al inicio del estudio y a las 1, 3 y 6 semanas. Al final del protocolo del estudio (después de 6 semanas), los pacientes tendrán la opción de continuar recibiendo la fluvoxamina. Se puede suponer que los sujetos incluidos no habrían recibido fluvoxamina si no fuera por su participación en el estudio por falta de indicación para su diagnóstico primario (ver criterios de inclusión a continuación). Los PMC se ensayarán utilizando microarrays, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y técnicas proteómicas. Los cambios en la expresión de ARN y proteínas se detectarán y compararán con los cambios en los síntomas clínicos, la función cognitiva y el cambio de comportamiento. La identificación de los cambios bioquímicos relacionados con el aumento tratado y su relación con los cambios sintomáticos y cognitivos será el principal beneficio potencial del estudio.

Sujetos Participarán 40 pacientes esquizofrénicos crónicos o esquizoafectivos (DSM-IVTR) que presenten síntomas negativos persistentes y deterioro cognitivo a pesar de un tratamiento adecuado. La muestra incluirá pacientes con antecedentes de comportamiento agresivo hospitalizados en las salas forenses y también pacientes en salas regulares de hospital y en entornos ambulatorios.

Evaluaciones El diagnóstico se determinará por consenso de dos psiquiatras experimentados utilizando los criterios del DSM-IVTR. La evaluación física (que incluye un examen físico, así como mediciones de la presión arterial y el pulso) se tomará de los registros médicos del paciente antes del comienzo del estudio. También se evaluarán antecedentes y características demográficas, detalles de la enfermedad actual, medicamentos, historial médico general y pruebas de laboratorio actuales.

El estado clínico y la función cognitiva se evaluarán antes del tratamiento con fluvoxamina y luego durante el período de estudio de acuerdo con el siguiente diagrama de flujo.

Las escalas de evaluación clínica incluirán:

Calendario de Evaluación de Síntomas Negativos (SANS); Calendario de Evaluación de Síntomas Positivos (SAPS); escala Simpson Angus para efectos secundarios extrapiramidales; Escalas de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS); Escala de depresión de Calgary

La evaluación cognitiva incluirá:

Mini examen del estado mental, prueba de puntos, extensión de dígitos, prueba de toque de dedo modificada, pruebas de memoria de Wechsler. Batería Neuropsicológica Cognitiva Computarizada: Juicio computarizado de orientación de línea (CJOLO); Prueba de memoria facial de Penn (PFMT); prueba de aprendizaje de objetos visuales (VOLT); Inhibición de abstracción y tarea de memoria de trabajo (AIM), Identificación de emociones faciales (PEAT); Diferenciación de emociones faciales (EMDIF).

Evaluación del comportamiento y la función Agresión manifiesta Escala GAF (DSM IV TR) Eventos críticos Análisis de sangre Se tomarán aproximadamente 50 cc de sangre al inicio, antes del inicio del tratamiento con fluvoxamina, y 1, 3 y 6 semanas después del inicio del tratamiento con fluvoxamina.

Tratamiento de muestras de sangre: La sangre se recogerá en tubos heparinizados, se mantendrá en hielo y se transportará al laboratorio. Las muestras de sangre se procesarán para permitir el ensayo de elementos PMC de interés, incluidos los receptores de quimiocinas, los receptores de proteínas G como el receptor GABAA, sus reguladores, como PKC GSK3 RGS7 y neurotrofinas como BDNF.

Parte del suero se congelará para análisis posteriores de la concentración de fármacos antipsicóticos y neurohormonas. Las muestras de sangre se almacenarán en el laboratorio de neuropsiquiatría molecular del Instituto Tecnológico Technion (Haifa) bajo la supervisión del investigador principal, el Prof. Henry Silver. Las muestras serán sin nombre y numeradas. Se conservarán durante un máximo de 10 años. Los participantes tendrán la opción de solicitar la destrucción de las muestras en cualquier momento.

Diagrama de flujo Semana 0 Entrada del sujeto Evaluación clínica Evaluación cognitiva Evaluación conductual Recolección de sangre - línea base Iniciar fluvoxamina Semana 1 Recolección de sangre Semana 3 Evaluación clínica Evaluación cognitiva Evaluación conductual Recolección de sangre Semana 6 Evaluación clínica Evaluación cognitiva Evaluación conductual Recolección de sangre

Implementación del protocolo La implementación del protocolo involucrará a un equipo de investigadores clínicos del Centro de Salud Mental Sha'ar Menashe (Hadera) así como del Instituto de Tecnología Technion (Haifa) bajo la dirección del investigador principal, Prof. Henry Silver . Las calificaciones clínicas y cognitivas serán obtenidas respectivamente por un evaluador para eliminar el sesgo entre evaluadores.

Análisis estadístico El análisis estadístico de todos los parámetros estudiados se realizará entre medidas repetidas utilizando análisis de varianza (ANOVA) y la prueba t. Para distribuciones no paramétricas se utilizará la prueba U de Mann Whitney y la prueba chi.

Consideraciones de riesgo/beneficio y seguridad La toma de muestra de sangre es el único procedimiento invasivo. Este es un procedimiento de rutina acompañado de molestias menores. La potenciación con fluvoxamina se ha estudiado ampliamente y se ha utilizado de forma segura en numerosos estudios. Los efectos secundarios de la fluvoxamina incluyen náuseas y trastornos gastrointestinales. Los efectos secundarios se determinarán durante las evaluaciones clínicas en las semanas 0, 3 y 6 de acuerdo con el diagrama de flujo anterior mediante una entrevista clínica y un examen físico cuando sea necesario. Los efectos secundarios se documentarán en el protocolo del estudio. Los eventos adversos graves serán monitoreados por los médicos tratantes e informados al equipo de investigadores clínicos.

El mayor avance de esta metodología es que permite la detección de cambios de ARN y proteínas en PMC al asignar a cada sujeto como su propio control, y permitirá relacionar el cambio en el estado clínico con los cambios bioquímicos. Por lo tanto, el beneficio potencial directo para los participantes en este estudio sería la mejora de los síntomas cognitivos, conductuales (incluidos los agresivos) y clínicos, mejorando así su potencial de bienestar y rehabilitación, mientras que el principal beneficio potencial para la sociedad sería la identificación de los cambios moleculares que acompañan respuesta clínica al aumento de los ISRS como base para la comprensión de su mecanismo de acción farmacológico y, en consecuencia, abrir nuevas perspectivas para los tratamientos en el futuro.