Fluvoksamiinin vaikutus kognitioon, käyttäytymiseen, oireisiin sekä mRNA:n ja proteiinin ilmentymiseen skitsofreniapotilailla

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) masennuslääkkeiden lisääminen psykoosilääkkeisiin voi parantaa skitsofrenian negatiivisia oireita potilailla, jotka eivät reagoi pelkästään psykoosilääkkeisiin. SSRI-lisäyksen vaikutusta sairauden kognitiivisiin häiriöihin, jotka eivät reagoi psykoosilääkkeisiin ja joihin liittyy huono lopputulos, ei ole tutkittu riittävästi.

Äskettäisessä tutkimuksessa osoitimme, että SSRI-lisäys muuttaa gamma-aminovoihappo (GABA A) -reseptorin, proteiinikinaasin (PKC), aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) ja vastaavien järjestelmien ilmentymistä skitsofreniapotilaiden perifeerisissä mononukleaarisissa verisoluissa (PMC). . On näyttöä siitä, että nämä järjestelmät ovat epänormaaleja skitsofreniapotilailla ja liittyvät kognitiivisiin ja negatiivisiin oireisiin, mikä lisää todennäköisyyttä, että niiden modulaatio SSRI-lisäyksellä voi parantaa kognitiivisia häiriöitä.

Käyttäytymishäiriö, erityisesti aggressio, on toinen skitsofrenian ominaisuus, jota on vaikea hoitaa ja joka johtaa sosiaalisiin ja oikeudellisiin komplikaatioihin ja huonoon lopputulokseen. Aggressio liittyy serotoninergiseen toimintahäiriöön, ja on näyttöä siitä, että SSRI-lääkkeet voivat muuttaa aggressiivista käyttäytymistä myös skitsofreniapotilailla. Siten tässä tutkimuksessa tarkastellaan myös SSRI:n lisäyksen vaikutusta aggressiiviseen käyttäytymiseen ja muihin käyttäytymis- ja toiminnallisiin toimenpiteisiin.

SSRI-lisäyksen mekanismia ei tunneta ja se on tutkimuksen kohteena.

Olemme äskettäin osoittaneet laboratoriotutkimuksissa, että SSRI-masennuslääkkeen ja psykoosilääkkeen yhdistelmähoito johti biokemiallisiin muutoksiin, jotka poikkesivat yksittäisten lääkkeiden vaikutuksista. Yhdistetylle hoidolle ainutlaatuisia muutoksia havaittiin GABAergisissä komponenteissa ja niihin liittyvissä järjestelmissä, mukaan lukien GABA-Aβ3-reseptori, glutamiinihappodekarboksylaasi 67 ja PKCβ valituilla rotan aivojen alueilla ja aivokuoren hermosolujen viljelmissä. Ihmisten lääkemekanismeja koskevissa tutkimuksissa on käytetty verituotteita ja PMC:tä, jotka ovat helposti saatavilla ja voivat heijastaa molekyyliprosesseja skitsofreniapotilaiden keskushermostossa. Käyttämällä tätä menetelmää skitsofreniapotilailla, joita hoidettiin SSRI-lisäyksellä, osoitimme, että muutokset mRNA:n koodauksessa GABA A -reseptorin osalta PKC ja siihen liittyvät proteiinit liittyivät kliiniseen paranemiseen, mikä osoittaa, että laboratoriossa havaituilla muutoksilla on kliinistä merkitystä.

Menetelmät Antipsykoottisten lääkkeiden annos pysyy muuttumattomana vähintään 2 viikkoa ennen tutkimusta ja pysyy vakaana koko tutkimusjakson ajan. Fluvoksamiinia 100 mg/vrk lisätään hoito-ohjelmaan ja jatketaan 6 viikon ajan. Kliininen tila arvioidaan validoitujen luokitusasteikkojen avulla ja kognitiivinen suorituskyky arvioidaan kognitiivisen testipariston avulla. Käyttäytyminen ja toiminta, mukaan lukien s, arvioidaan asianmukaisilla asteikoilla. Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa ja 1, 3 ja 6 viikon kuluttua. Tutkimusprotokollan lopussa (6 viikon kuluttua) potilaille annetaan mahdollisuus jatkaa hoitoa. fluvoksamiini. Voidaan olettaa, että mukana olleet koehenkilöt eivät olisi saaneet fluvoksamiinia, elleivät he olisi osallistuneet tutkimukseen, koska heidän primaaridiagnoosilleen ei ole indikaatiota (katso mukaanottokriteerit alla). PMC:t määritetään käyttämällä microarray-, (PCR)-polymeraasiketjureaktiota ja proteomisia tekniikoita. Muutokset RNA:n ja proteiinien ilmentymisessä havaitaan ja niitä verrataan muutoksiin kliinisissä oireissa, kognitiivisissa toiminnoissa ja käyttäytymismuutoksessa. Tutkimuksen suurin mahdollinen hyöty tulee olemaan hoidettuun augmentaatioon liittyvien biokemiallisten muutosten tunnistaminen ja niiden suhde oireisiin ja kognitiivisiin muutoksiin.

Osallistujia on 40 kroonista skitsofreenistä tai skitsoaffektiivista potilasta (DSM-IVTR), joilla on jatkuvat negatiiviset oireet ja kognitiiviset häiriöt riittävästä hoidosta huolimatta. Otokseen otetaan potilaat, jotka ovat aiemmin olleet aggressiivista käyttäytymistä sairaalahoidossa oikeuslääketieteellisillä osastoilla sekä potilaat tavallisissa sairaalaosastoissa ja avohoidoissa.

Arvioinnit Diagnoosi määräytyy kahden vanhemman psykiatrin yhteisymmärryksessä käyttäen DSM-IVTR-kriteerejä. Fyysinen arviointi (joka sisältää fyysisen tutkimuksen sekä verenpaineen ja pulssin mittaukset) otetaan potilaan sairauskertomuksesta ennen tutkimuksen aloittamista. Arvioidaan myös tausta- ja demografiset ominaisuudet, nykyisen sairauden yksityiskohdat, lääkkeet, yleinen sairaushistoria ja nykyiset laboratoriotutkimukset.

Kliininen tila ja kognitiiviset toiminnot arvioidaan ennen fluvoksamiinihoitoa ja sen jälkeen tutkimusjakson aikana alla olevan kaavion mukaisesti.

Kliiniset arviointiasteikot sisältävät:

Aikataulu negatiivisten oireiden arvioimiseksi (SANS); Positiivisten oireiden arvioinnin aikataulu (SAPS); Simpson Angus -asteikko ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia varten; Epänormaalit tahattomat liikkeet (AIMS); Calgaryn masennusasteikko

Kognitiivinen arviointi sisältää:

Pieni mielentilatutkimus, pistetesti, numeroväli, sormen napautustesti muokattu, Wechsler-muistitestit. Tietokoneistettu kognitiivinen neuropsykologinen akku: linjasuunnan tietokoneistettu arviointi (CJOLO); Penn kasvojen muistitesti (PFMT); Visuaalisen objektin oppimistesti (VOLT); Abstraktion esto ja työmuistitehtävä (AIM), kasvojen tunteiden tunnistaminen (PEAT); Kasvojen tunteiden eriyttäminen (EMDIF).

Käyttäytymisen ja toiminnan arviointi Aggressio-asteikko GAF (DSM IV TR) Kriittiset tapahtumat Verikokeet Noin 50 cm3 verta otetaan lähtötilanteessa ennen fluvoksamiinihoidon aloittamista ja 1, 3 ja 6 viikkoa fluvoksamiinihoidon aloittamisen jälkeen.

Verinäytteiden käsittely: Veri kerätään heparinisoituihin putkiin, säilytetään jäillä ja kuljetetaan laboratorioon. Verinäytteitä käsitellään kiinnostavien PMC-elementtien määrityksen mahdollistamiseksi, mukaan lukien kemokiinireseptorit, G-proteiinireseptorit, kuten GABAA-reseptori, niiden säätelijät, kuten PKC GSK3 RGS7 ja neurotrofiinit, kuten BDNF.

Osa seerumista jäädytetään myöhempiä antipsykoottisen lääkkeen ja neurohormonipitoisuuden analyyseja varten. Verinäytteet säilytetään Technion Institute of Technologyn (Haifa) molekyylineuropsykiatrian laboratoriossa päätutkijan, professori Henry Silverin valvonnassa. Näytteet ovat nimeämättömiä ja numeroituja. Niitä säilytetään enintään 10 vuotta. Osallistujat voivat milloin tahansa pyytää näytteiden tuhoamista.

Flow sheet Viikko 0 Aihemerkintä Kliininen arviointi Kognitiivinen arviointi Käyttäytymisarviointi Verenotto - lähtötaso Aloita Fluvoksamiini Viikko 1 Verenotto Viikko 3 Kliininen arviointi Kognitiivinen arviointi Käyttäytymisarviointi Verenotto Viikko 6 Kliininen arviointi Kognitiivinen arviointi Käyttäytymisarviointi

Protokollan täytäntöönpano Protokollan toteuttamiseen osallistuu tutkimuskliinikoita Sha'ar Menashen mielenterveyskeskuksesta (Hadera) sekä Technion Institute of Technologysta (Haifa) päätutkijan, prof. Henry Silverin johdolla. . Yksi arvioija saa kliiniset ja kognitiiviset arvosanat, jotta arvioijien välinen harha ei ole mahdollista.

Tilastollinen analyysi Kaikkien tutkittujen parametrien tilastollinen analyysi tehdään toistettujen mittausten välillä käyttämällä varianssianalyysiä (ANOVA) ja t-testiä. Ei-parametrisissa jakaumissa käytetään Mann Whitneyn U-testiä ja chi-testiä.

Riski-hyöty- ja turvallisuusnäkökohdat Verinäytteen otto on ainoa invasiivinen toimenpide. Tämä on rutiinimenettely, johon liittyy vähäistä epämukavuutta. Fluvoksamiinin augmentaatiota on tutkittu laajasti ja sitä on käytetty turvallisesti lukuisissa tutkimuksissa. Fluvoksamiinin sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi ja GI-häiriöt. Sivuvaikutukset määritetään kliinisissä arvioinneissa viikoilla 0, 3 ja 6 yllä olevan vuokaavion mukaisesti käyttämällä kliinistä haastattelua sekä tarvittaessa fyysistä tarkastusta. Sivuvaikutukset dokumentoidaan tutkimuspöytäkirjassa. Hoitavat lääkärit seuraavat vakavia haittatapahtumia ja raportoivat niistä tutkimuskliinikoille.

Tämän metodologian suurin edistysaskel on se, että se mahdollistaa RNA- ja proteiinimuutosten havaitsemisen PMC:ssä asettamalla jokaiselle koehenkilölle omaksi kontrollikseen ja mahdollistaa kliinisen tilan muutoksen liittämisen biokemiallisiin muutoksiin. Näin ollen suora mahdollinen hyöty tähän tutkimukseen osallistujille olisi kognitiivisten, käyttäytymiseen liittyvien (mukaan lukien aggressiivisten) ja kliinisten oireiden paraneminen, mikä parantaa heidän mahdollisuuksiaan hyvinvointiin ja kuntoutumiseen, kun taas suurin mahdollinen hyöty yhteiskunnalle olisi siihen liittyvien molekyylimuutosten tunnistaminen. kliininen vaste SSRI:n augmentaatioon perustana niiden farmakologisen vaikutusmekanismin ymmärtämiselle ja näin ollen uusien näkymien avaamiselle hoidoille tulevaisuudessa.